Larazotide, un picculu orale, peptide sinteticu è un antagonista selettivu di zonulina hè distintu da l'altri droghe, cum'è questu compostu ùn lia micca alcun receptor per se.
Funziona in un adjuvant rolu (derivati da a literatura è a cumunicazione persunale) da nurmalizà una barriera intestinali disfunzionale vistu almenu in a malatia celiac.
Larazotide impedisce l'apertura di junzione stretta mediata da glutine è hè una terapia attraente non dietetica per i malati di CD sottu a. GFD.
Larazotide hà dimustratu efficacità promettenti in u sviluppu clinicu in studii di Fase IIb, in particulare per i sintomi cronichi.
In più di a so applicazione primaria in e malatie gastrointestinali, studii preliminari in vitro anu dimustratu l'attività antivirale di Larazotide contru virus varicella-zoster (VZV), purtendu à novi applicazioni potenziali in e malatie infettive.
In u campu di i farmaci, Larazotide hè un grande successu terapeuticu di peptide orale.
L'assorbimentu orale di droghe peptidiche cunvinziunali hè statu dimustratu per esse poviru perchè sò degradati da l'enzimi GI..
Questa nova formulazione permette di travaglià nantu à i miri intestinali in u locu cù l'assorbimentu sistemicu minimu, riducendu cusì ogni potenziale effetti latu sistemicu.
Sequenza
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Numero CAS
258818-34-7
Formula Molecular
C32H55N9O10
Pesu Molecular
725.83
Ricerca di Larazotide
1.Identificazione di Target è Disegnu di Drug
Zonulina, a proteina chì regula intestinu chjucu (È) permeabilità paracellular in un reversibile è inducibile a moda hè stata scuperta.
Ancu s'è u modu d'azzione di Larazotide hè analogu à quellu AT-1001–vale à dì, un bloccu di a zonulina ligata à u so receptore è per via di sta prevenzione di una permeabilità intestinale aumentata da l'attenuazione di a zonulina da giunzioni strette-, hè statu pruvatu cum'è u primu modulatore TJ in l'omu.
Tuttavia, per via di a so sequenza d'aminoacidi distinta è di a formulazione di sali d'acetate (Larazotide acetate, CAS No 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] dimostra una stabilità superiore è a biodisponibilità lucale in l'intestinu.
2.Modulazione di a Funzione di Barriera Intestinale
Larazotide hà un valore scientificu prufondu cum'è un approcciu novu è dinamicu à a modulazione specifica di a funzione di a barriera intestinale..
A so azione hè principalmente esercitata per esse un analogu strutturale di zonulin, cumpetizione cù zonulin per ubligatoriu à i receptori nantu à a superficia luminale di enterociti.
Questu porta à l'inibizione di l'attivazione intracellulare miosina chinasi di catena leggera (MLCK), riurganizazione citoscheletrica è disassemblamentu di proteine di giunzione stretta, cumprese SE-1.
Grâce à ce mécanisme moléculaire, Larazotide assure l'intégrité de la barrière des jonctions tendues et inhibe la translocation non désirée macromolecule p.e., gliadina.
3.Gestione di a malatia celiac
A malatia celiac (CD) hè una enteropatia autoimmune, iniziatu da l'esposizione à l'individui predisposti geneticamente à u gluten, è influenza circa 1% di pupulazione mundiale.
Attualmente, aderenza à una dieta senza glutine hè l'unica terapia pruvata.
Tuttavia, aderenza à longu andà à a dieta hè difficiule; evità strettu di u cuntattu incruciatu pò esse difficili da ottene è i sintomi persistanu in parechji pazienti.
À u so core, u MOA di Larazotide in a malatia celiaca hè l'inibizione selettiva di l'apertura di TJ indotta da zonulina.
In a malatia celiac, in risposta à i peptidi di gliadine deamidate, enterocyte CXCR3 hè impegnatu chì porta à a liberazione di zonulina.
Allora a zonulina libera interagisce cù u so receptore nantu à a capa epiteliale, attivazione di vie di signalazione intracellulare chì portanu à a fosforilazione di a catena ligera di miosina.
Questu risultatu in a rilocalizazione di e proteine di giunzione stretta (cum'è ZO-1, ocludinu è claudini) è citoscheletru riarrangiamentu cù un cunsequente rinfurzà di a permeabilità intestinali.
Larazotide hè un ottapeptide antagonista competitivu, si lega in modu competitivu è reversibile à i receptori di zonulina nantu à a superficia luminale di e cellule epiteliali, bluccandu cusì stu prucessu di signalazione in cascata, è mantene l'omeostasi di barriera.
Un studiu clinicu di Fase IIb di riferimentu inclusu 342 i pazienti cù sintomi cuntinuati in l'ambienti di un GFD.
Una dose di 0.5 mg trè volte à ghjornu hè statu dimustratu per esse efficace è superiore à u placebo in quantu à a riduzione di i sintomi gastrointestinali cù un prufilu di sicurezza è tollerabilità accettabile prima di più studiu..
4.Pruprietà antivirali
In più di a so applicazione in l'intestinali inflammation, Larazotide hà marcatu l'efficacità antivirale in vitro contru VZV.
Questa scuperta estende u so potenziale terapeuticu è indica diversi miccanismi d'azzione pò esse operativi.
L'evidenza in vitro suggerisce chì Larazotide inibisce a replicazione di VZV OKA è 07-1 ceppi cun EC₅₀ di 44.14 μM è 59.06 μM, rispettivamente.
Stu livellu di attività hè moderatu per un agenti antivirale.
Tuttavia, cum'è l'attività di Larazotide hè localizata cù un relativamente grande finestra terapeutica, questu aghjusta un valore sustanziale in u sviluppu clinicu.
In particulare, lu citotossicità di stu agentu in e cellule ospiti (cellule Vero) dimustratu a CC₅₀ valore di 82.5 μM, furnisce un rapportu TI di ~ 1.4-1.9.
Questu suggerisce un fattore di sicurezza modestu ma presumibbilmente accettabile à cuncentrazioni antivirali chì sò efficaci.
COA
HPLC
MS
