Larazotida, un oral pequeño, péptido sintético y un antagonista selectivo de zonulina Se diferencia de otros fármacos porque este compuesto no se une a ningún receptor per se..
Funciona en un auxiliar role (derivado de la literatura y la comunicación personal.) normalizando una barrera intestinal disfuncional vista al menos en enfermedad celiaca.
Larazotide previene la apertura de las uniones estrechas mediada por el gluten y es una terapia no dietética atractiva para pacientes con EC menores de 20 años. DSG.
Larazotide ha demostrado una eficacia prometedora en el desarrollo clínico en estudios de fase IIb, especialmente para síntomas crónicos.
Además de su principal aplicación en enfermedades gastrointestinales, Los estudios preliminares in vitro han demostrado la actividad antiviral de Larazotide contra virus varicela zoster (VZV), lo que lleva a posibles nuevas aplicaciones en enfermedades infecciosas.
En el campo de los productos farmacéuticos., Larazotida es un importante logro terapéutico con péptidos orales.
Se ha demostrado que la absorción oral de fármacos peptídicos convencionales es deficiente porque son degradados por las enzimas gastrointestinales..
Esta nueva formulación le permite actuar localmente sobre objetivos intestinales con una mínima absorción sistémica., reduciendo así cualquier posible efecto secundario sistémico.
Secuencia
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Número CAS
258818-34-7
Fórmula molecular
C32H55N9O10
Peso molecular
725.83
Investigación de larazotide
1.Identificación de objetivos y diseño de fármacos
zonulina, la proteína que regula intestino delgado (Y) permeabilidad paracelular de forma reversible y inducible la moda fue descubierta.
Incluso si el modo de acción de Larazotide es análogo al AT-1001–es decir, un bloqueo de la unión de la zonulina a su receptor y, a través de esta prevención, del aumento de la permeabilidad intestinal mediante la atenuación de la zonulina de uniones estrechas-, fue probado como el primer modulador de TJ en humanos.
Sin embargo, debido a su distinta secuencia de aminoácidos y formulación de sal de acetato (Acetato de larazotida, CAS No 881851-50-9), Larazotida [Ac-KPFSLSQ(cis)] demuestra una estabilidad superior y biodisponibilidad local en el intestino.
2.Modulación de la función de barrera intestinal
Larazotide tiene un profundo valor científico como un enfoque nuevo y dinámico para la modulación específica de la función de la barrera intestinal..
Su acción se ejerce principalmente por ser un análogo estructural de la zonulina., compitiendo con la zonulina por la unión a los receptores en la superficie luminal de enterocitos.
Esto conduce a la inhibición de la activación intracelular de quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), reorganización del citoesqueleto y desmontaje de proteínas de unión estrecha, incluidas SE-1.
Mediante este mecanismo molecular, larazotide asegura la integridad de la barrera de las uniones estrechas e inhibe la translocación no deseada de macromoléculas p.ej., gliadina.
3.Manejo de la enfermedad celíaca
enfermedad celiaca (CD) es una enteropatia autoinmune, iniciado por la exposición al gluten en personas genéticamente predispuestas, y afecta aproximadamente 1% de la población mundial.
Actualmente, La adherencia a una dieta sin gluten es la única terapia probada..
Sin embargo, la adherencia a largo plazo a la dieta es difícil; Evitar estrictamente el contacto cruzado puede ser difícil de lograr y los síntomas persisten en muchos pacientes..
En esencia, el MOA de larazotide en la enfermedad celíaca es la inhibición selectiva de la apertura de la TJ inducida por zonulina.
En la enfermedad celiaca, en respuesta a los péptidos de gliadina desamidados, enterocito CXCR3 está comprometido, lo que lleva a la liberación de zonulina.
La zonulina libre luego interactúa con su receptor en la capa epitelial., desencadenar vías de señalización intracelular que conducen a la fosforilación de la cadena ligera de miosina.
Esto da como resultado la relocalización de proteínas de unión estrecha. (como ZO-1, ocludina y claudinas) y citoesqueleto reordenamiento con la consiguiente mejora de la permeabilidad intestinal.
Larazotide es un antagonista competitivo de octapéptidos., Se une de manera competitiva y reversible a los receptores de zonulina en la superficie luminal de las células epiteliales., bloqueando así este proceso de señalización en cascada, y mantiene la homeostasis de barrera.
Se incluyó un ensayo clínico histórico de Fase IIb 342 pacientes con síntomas continuos en el contexto de una dieta sin gluten.
una dosis de 0.5 mg tres veces al día demostró ser efectivo y superior al placebo en términos de reducción de los síntomas gastrointestinales con un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable antes de realizar estudios adicionales..
4.Propiedades antivirales
Además de su aplicación en intestino inflamación, Larazotide tiene una marcada eficacia antiviral in vitro contra el VZV.
Este descubrimiento amplía su potencial terapéutico e indica que diversos mecanismos de acción pueden estar operativos..
La evidencia in vitro sugiere que larazotide inhibe la replicación de VZV OKA y 07-1 cepas con CE₅₀ de 44.14 µM y 59.06 µM, respectivamente.
Este nivel de actividad es moderado para un agente antiviral..
Sin embargo, ya que la actividad de Larazotide se localiza con una cantidad relativamente grande ventana terapéutica, Esto añade un valor sustancial al desarrollo clínico..
Notablemente, el citotoxicidad de este agente en las células huésped (células vero) demostró un CC₅₀ valor de 82.5 µM, proporcionando una relación TI de ~1,4–1,9.
Esto sugiere un factor de seguridad modesto pero presumiblemente aceptable en concentraciones antivirales que son efectivas..
COA
HPLC
EM
