Larazotide, miệng nhỏ, peptide tổng hợp và chất đối kháng chọn lọc của zonulin khác biệt với các loại thuốc khác vì hợp chất này không liên kết với bất kỳ thụ thể nào.
Nó hoạt động trong một chất bổ trợ vai trò (bắt nguồn từ văn học và giao tiếp cá nhân) bằng cách bình thường hóa hàng rào ruột bị rối loạn chức năng được thấy ít nhất ở bệnh celiac.
Larazotide ngăn ngừa sự mở mối nối chặt chẽ qua trung gian gluten và là một liệu pháp hấp dẫn không cần ăn kiêng cho bệnh nhân CD dưới a GFD.
Larazotide đã cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn trong phát triển lâm sàng trong các nghiên cứu pha IIb, đặc biệt đối với các triệu chứng mãn tính.
Ngoài ứng dụng chính trong các bệnh về đường tiêu hóa, Các nghiên cứu in vitro sơ bộ đã chứng minh hoạt tính kháng virus của Larazotide chống lại virus thủy đậu (VZV), dẫn đến những ứng dụng mới tiềm năng trong bệnh truyền nhiễm.
Trong lĩnh vực dược phẩm, Larazotide là một thành tựu trị liệu peptide đường uống chính.
Sự hấp thu qua đường uống của các thuốc peptide thông thường đã được chứng minh là kém vì chúng bị phân hủy bởi các enzyme GI.
Công thức mới này cho phép nó hoạt động trên các mục tiêu đường ruột cục bộ với sự hấp thụ toàn thân tối thiểu, do đó làm giảm bất kỳ tác dụng phụ toàn thân tiềm ẩn nào.
Sự liên tiếp
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Số CAS
258818-34-7
Công thức phân tử
C32H55N9O10
Trọng lượng phân tử
725.83
Nghiên cứu về Larazotide
1.Xác định mục tiêu và thiết kế thuốc
Zonulin, protein điều hòa ruột non (VÀ) tính thấm của tế bào có tính thuận nghịch và có thể cảm ứng được thời trang được phát hiện.
Ngay cả khi phương thức hành động của Larazotide tương tự như AT-1001–đó là để nói, sự phong tỏa liên kết zonulin với thụ thể của nó và thông qua việc ngăn chặn sự tăng tính thấm của ruột bằng cách làm giảm zonulin từ nút giao thông chặt chẽ-, nó đã được thử nghiệm như bộ điều biến TJ đầu tiên ở người.
Tuy nhiên, nhờ trình tự axit amin riêng biệt và công thức muối axetat (Larazotide axetat, Số CAS 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] chứng minh tính ổn định vượt trội và khả dụng sinh học cục bộ trong ruột.
2.Điều chỉnh chức năng rào cản đường ruột
Larazotide có giá trị khoa học sâu sắc như một cách tiếp cận mới và năng động trong việc điều chỉnh cụ thể chức năng hàng rào ruột.
Tác dụng của nó chủ yếu được thực hiện thông qua việc là một cấu trúc tương tự của zonulin, cạnh tranh với zonulin để liên kết với các thụ thể trên bề mặt lòng của tế bào ruột.
Điều này dẫn đến sự ức chế hoạt động nội bào của kinase chuỗi nhẹ myosin (MLCK), tái tổ chức bộ xương tế bào và tháo gỡ các protein liên kết chặt chẽ bao gồm SE-1.
Bằng cơ chế phân tử này, Larazotide đảm bảo tính toàn vẹn của hàng rào của các mối nối chặt chẽ và ức chế sự dịch chuyển không mong muốn của đại phân tử ví dụ., gliadin.
3.Quản lý bệnh Celiac
Bệnh celiac (đĩa CD) là bệnh lý ruột tự miễn, bắt đầu bằng việc tiếp xúc với gluten ở những cá nhân có khuynh hướng di truyền, và nó ảnh hưởng đến khoảng 1% dân số toàn cầu.
Hiện tại, tuân thủ chế độ ăn không chứa gluten là liệu pháp duy nhất đã được chứng minh.
Tuy nhiên, việc tuân thủ chế độ ăn kiêng lâu dài là khó khăn; việc tránh tiếp xúc chéo nghiêm ngặt có thể khó đạt được và các triệu chứng vẫn tồn tại ở nhiều bệnh nhân.
Tại cốt lõi của nó, MOA của Larazotide trong bệnh celiac là sự ức chế chọn lọc sự mở TJ do zonulin gây ra.
Trong bệnh celiac, để đáp ứng với các peptide gliadin đã khử amit, tế bào ruột CXCR3 được tham gia dẫn đến giải phóng zonulin.
Zonulin tự do sau đó tương tác với thụ thể của nó trên lớp biểu mô, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào dẫn đến quá trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ myosin.
Điều này dẫn đến sự tái định vị của các protein liên kết chặt chẽ (chẳng hạn như ZO-1, bịt kín Và claudin) Và bộ xương tế bào sắp xếp lại với sự tăng cường tính thấm của ruột.
Larazotide là một chất đối kháng octapeptide cạnh tranh, liên kết cạnh tranh và thuận nghịch với các thụ thể zonulin trên bề mặt lòng của tế bào biểu mô, do đó ngăn chặn quá trình truyền tín hiệu theo tầng này, và duy trì cân bằng nội môi.
Bao gồm một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn IIb mang tính bước ngoặt 342 bệnh nhân có triệu chứng liên tục trong bối cảnh GFD.
Một liều 0.5 mg ba lần mỗi ngày đã được chứng minh là có hiệu quả và vượt trội so với giả dược trong việc giảm các triệu chứng tiêu hóa với độ an toàn và khả năng dung nạp chấp nhận được trước khi nghiên cứu thêm.
4.Đặc tính kháng vi-rút
Ngoài ứng dụng trong đường ruột viêm, Larazotide đã đánh dấu hiệu quả kháng virus in vitro chống lại VZV.
Khám phá này mở rộng tiềm năng điều trị của nó và chỉ ra các cơ chế hoạt động đa dạng có thể có tác dụng.
Bằng chứng in vitro cho thấy rằng Larazotide ức chế sự sao chép của VZV OKA và 07-1 chủng với EC₅₀ của 44.14 μM và 59.06 μM, tương ứng.
Mức độ hoạt động này là vừa phải đối với một tác nhân chống vi-rút.
Tuy nhiên, vì hoạt động của Larazotide được tập trung hóa với một lượng tương đối lớn cửa sổ trị liệu, điều này làm tăng thêm giá trị đáng kể trong phát triển lâm sàng.
Đáng chú ý, cái độc tế bào của tác nhân này trong tế bào chủ (Tế bào Vero) đã chứng minh một CCgiá trị ₅₀ của 82.5 μM, cung cấp tỷ lệ TI là ~ 1,4–1,9.
Điều này gợi ý một yếu tố an toàn khiêm tốn nhưng có lẽ có thể chấp nhận được ở nồng độ thuốc kháng vi-rút có hiệu quả..
COA
HPLC
bệnh đa xơ cứng
