Larazotide, un piccolo orale, peptide sintetico e un antagonista selettivo di zonulina è distinto dagli altri farmaci poiché questo composto non si lega ad alcun recettore di per sé.
Funziona in un adiuvante ruolo (derivato dalla letteratura e dalla comunicazione personale) normalizzando una barriera intestinale disfunzionale vista almeno in malattia celiaca.
Il larazotide previene l’apertura delle giunzioni strette mediata dal glutine e rappresenta un’interessante terapia non dietetica per i pazienti con malattia di Crohn sotto a GFD.
Larazotide ha mostrato un’efficacia promettente nello sviluppo clinico negli studi di Fase IIb, soprattutto per i sintomi cronici.
Oltre alla sua applicazione primaria nelle malattie gastrointestinali, studi preliminari in vitro hanno dimostrato l'attività antivirale di Larazotide contro virus varicella-zoster (VZV), portando a potenziali nuove applicazioni nelle malattie infettive.
Nel campo dei prodotti farmaceutici, Il larazotide rappresenta un importante risultato terapeutico con i peptidi orali.
È stato dimostrato che l’assorbimento orale dei farmaci peptidici convenzionali è scarso perché vengono degradati dagli enzimi gastrointestinali.
Questa nuova formulazione gli consente di agire localmente sugli obiettivi intestinali con un assorbimento sistemico minimo, riducendo così eventuali effetti collaterali sistemici.
Sequenza
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Numero CAS
258818-34-7
Formula molecolare
C32H55N9O10
Peso Molecolare
725.83
Ricerca sul larazotide
1.Identificazione del target e progettazione del farmaco
Zonulina, la proteina che regola piccolo intestino (E) permeabilità paracellulare in modo reversibile e inducibile è stata scoperta la moda.
Anche se il modalità di azione di Larazotide è analogo a quello AT-1001–vale a dire, un blocco del legame della zonulina al suo recettore e attraverso questo la prevenzione dell'aumento della permeabilità intestinale mediante attenuazione della zonulina da giunzioni strette-, è stato testato come primo modulatore TJ negli esseri umani.
Tuttavia, grazie alla sua distinta sequenza di aminoacidi e alla formulazione di sale acetato (Acetato di larazotide, N. CAS 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cis)] dimostra stabilità e biodisponibilità locale superiori nell’intestino.
2.Modulazione della funzione di barriera intestinale
Il larazotide ha un profondo valore scientifico come approccio nuovo e dinamico alla modulazione specifica della funzione di barriera intestinale.
La sua azione si esplica principalmente essendo un analogo strutturale della zonulina, competere con la zonulina per il legame con i recettori sulla superficie luminale enterociti.
Ciò porta all'inibizione dell'attivazione intracellulare di chinasi della catena leggera della miosina (MLCK), riorganizzazione citoscheletrica e disassemblaggio delle proteine a giunzione stretta comprese SE-1.
Attraverso questo meccanismo molecolare, il larazotide assicura l’integrità della barriera delle giunzioni strette e inibisce la traslocazione indesiderata delle macromolecole per esempio., gliadina.
3.Gestione della malattia celiaca
Celiachia (CD) è un'enteropatia autoimmune, innescato dall’esposizione al glutine in individui geneticamente predisposti, e colpisce circa 1% della popolazione mondiale.
Attualmente, l’aderenza alla dieta priva di glutine è l’unica terapia provata.
Tuttavia, l’aderenza a lungo termine alla dieta è difficile; evitare rigorosamente il contatto crociato può essere difficile da ottenere e i sintomi persistono in molti pazienti.
Al suo centro, il MOA di Larazotide nella malattia celiaca è l'inibizione selettiva dell'apertura delle giunture articolari indotta dalla zonulina.
Nella celiachia, in risposta ai peptidi della gliadina deammidati, enterociti CXCR3 è impegnato portando al rilascio di zonulina.
La zonulina libera interagisce quindi con il suo recettore sullo strato epiteliale, innescando vie di segnalazione intracellulari che portano alla fosforilazione della catena leggera della miosina.
Ciò si traduce nella rilocalizzazione delle proteine a giunzione stretta (come ZO-1, occludina E claudins) E citoscheletro riarrangiamento con conseguente aumento della permeabilità intestinale.
Il larazotide è un antagonista competitivo degli octapeptidi, si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori della zonulina sulla superficie luminale delle cellule epiteliali, bloccando così questo processo di segnalazione a cascata, e mantiene l’omeostasi della barriera.
Incluso uno studio clinico fondamentale di Fase IIb 342 pazienti con sintomi persistenti nel contesto di una dieta priva di glutine.
Una dose di 0.5 mg tre volte al giorno si è dimostrato efficace e superiore al placebo in termini di riduzione dei sintomi gastrointestinali con un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile prima di ulteriori studi.
4.Proprietà antivirali
A parte la sua applicazione nell'intestino infiammazione, Larazotide ha dimostrato una marcata efficacia antivirale in vitro contro il VZV.
Questa scoperta estende il suo potenziale terapeutico e indica che diversi meccanismi d'azione potrebbero essere operativi.
Le prove in vitro suggeriscono che Larazotide inibisce la replicazione di VZV OKA e 07-1 ceppi con EC₅₀ Di 44.14 μM e 59.06 µM, rispettivamente.
Questo livello di attività è moderato per un agente antivirale.
Tuttavia, poiché l'attività di Larazotide è localizzata con un'area relativamente ampia finestra terapeutica, ciò aggiunge un valore sostanziale allo sviluppo clinico.
In particolare, IL citotossicità di questo agente nelle cellule ospiti (Celle Vero) ha dimostrato a CC₅₀ valore di 82.5 µM, fornendo un rapporto TI di ~ 1,4–1,9.
Ciò suggerisce un fattore di sicurezza modesto ma presumibilmente accettabile a concentrazioni antivirali che sono efficaci.
COA
HPLC
SM
