Larazotid, en mundtlig lille, syntetisk peptid og en selektiv antagonist af zonulin er forskellig fra andre lægemidler, da denne forbindelse ikke binder nogen receptor i sig selv.
Det fungerer i en adjuvans rolle (stammer fra litteraturen og personlig kommunikation) ved at normalisere en dysfunktionel tarmbarriere set i det mindste i cøliaki.
Larazotide forhindrer gluten-medieret tight junction åbning og er en attraktiv ikke-diætterapi til CD-patienter under a GFD.
Larazotide har vist lovende effekt i klinisk udvikling i fase IIb-studier, især for kroniske symptomer.
Ud over dets primære anvendelse i mave-tarmsygdomme, foreløbige in vitro undersøgelser har vist antiviral aktivitet af Larazotide mod varicella-zoster virus (VZV), fører til potentielle nye anvendelser i infektionssygdomme.
Inden for lægemidler, Larazotid er en vigtig oral peptidterapeutisk præstation.
Oral absorption af konventionelle peptidlægemidler har vist sig at være dårlig, fordi de nedbrydes af GI-enzymer.
Denne nye formulering giver den mulighed for at arbejde på tarmmål lokalt med minimal systemisk absorption, og derved reducere eventuelle potentielle systemiske bivirkninger.
Sekvens
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS nummer
258818-34-7
Molekylær formel
C32H55N9O10
Molekylvægt
725.83
Research Of Larazotide
1.Målidentifikation og lægemiddeldesign
Zonulin, proteinet der regulerer tyndtarm (OG) paracellulær permeabilitet i en reversibel og inducerbar mode blev opdaget.
Selv om virkemåde af Larazotide er analog med AT-1001–det vil sige, en blokade af zonulinbinding til dets receptor og gennem denne forebyggelse af øget tarmpermeabilitet ved svækkelse af zonulin fra tætte kryds-, den blev testet som den første TJ-modulator i mennesker.
Imidlertid, på grund af dens distinkte aminosyresekvens og acetatsaltformulering (Larazotidacetat, CAS-nr 881851-50-9), Larazotid [Ac-KPFSLSQ(Cys)] viser overlegen stabilitet og lokal biotilgængelighed i tarmen.
2.Modulation af tarmbarrierefunktion
Larazotid har dyb videnskabelig værdi som en ny og dynamisk tilgang til den specifikke modulering af tarmbarrierefunktion.
Dets virkning udøves hovedsageligt ved at være en strukturel analog af zonulin, konkurrerer med zonulin om binding til receptorerne på den luminale overflade af enterocytter.
Dette fører til hæmning af intracellulær aktivering af myosin let-kæde kinase (MLCK), cytoskelet reorganisering og demontering af tight junction proteiner inkl SE-1.
Ved denne molekylære mekanisme sikrer Larazotide barriereintegritet af tætte forbindelser og hæmmer uønsket translokation af makromolekyler f.eks., gliadin.
3.Behandling af cøliaki
Cøliaki (CD) er en autoimmun enteropati, initieret af eksponering for gluten-genetisk disponerede individer, og det påvirker ca 1% af verdens befolkning.
På nuværende tidspunkt, overholdelse af glutenfri diæt er den eneste dokumenterede terapi.
Imidlertid, langsigtet overholdelse af kosten er vanskelig; streng undgåelse af krydskontakt kan være svær at opnå, og symptomerne varer ved hos mange patienter.
I sin kerne, MOA af Larazotide ved cøliaki er selektiv hæmning af zonulin-induceret TJ-åbning.
Ved cøliaki, som reaktion på deamiderede gliadinpeptider, enterocyt CXCR3 er engageret, hvilket fører til frigivelse af zonulin.
Det frie zonulin interagerer derefter med dets receptor på epitellaget, udløser intracellulære signalveje, der fører til myosin let-kæde-phosphorylering.
Dette resulterer i relokalisering af tight junction-proteiner (såsom ZO-1, occludin og claudins) og cytoskelet omlejring med en deraf følgende forbedring af intestinal permeabilitet.
Larazotide er en kompetitiv octapeptid-antagonist, binder kompetitivt og reversibelt til zonulinreceptorer på den luminale overflade af epitelceller, derved blokerer denne kaskadesignaleringsproces, og opretholder barriere-homeostase.
Et skelsættende klinisk fase IIb-forsøg inkluderet 342 patienter med fortsatte symptomer i forbindelse med en GFD.
En dosis på 0.5 mg tre gange dagligt viste sig at være effektiv og overlegen i forhold til placebo med hensyn til reduktion af gastrointestinale symptomer med en acceptabel sikkerheds- og tolerabilitetsprofil forud for yderligere undersøgelse.
4.Antivirale egenskaber
Bortset fra dets anvendelse i tarm betændelse, Larazotid har markeret in vitro antiviral effekt mod VZV.
Denne opdagelse udvider dets terapeutiske potentiale og indikerer, at forskellige virkningsmekanismer kan være operative.
In vitro-beviset tyder på, at Larazotide hæmmer replikationen af VZV OKA og 07-1 stammer med EC₅₀ af 44.14 μM og 59.06 μM, henholdsvis.
Dette aktivitetsniveau er moderat for et antiviralt middel.
Imidlertid, da aktiviteten af Larazotide er lokaliseret med en relativt stor terapeutisk vindue, dette tilføjer væsentlig værdi i den kliniske udvikling.
Især, de cytotoksicitet af dette middel i værtsceller (Vero celler) demonstrerede en CC₅₀ værdi af 82.5 μM, giver et TI-forhold på ~1,4–1,9.
Dette tyder på en beskeden, men formentlig acceptabel sikkerhedsfaktor ved antivirale koncentrationer som er effektive.
COA
HPLC
MS
