Larazotide, एक मौखिक छोटा, सिंथेटिक पेप्टाइड और एक चयनात्मक प्रतिपक्षी ज़ोनुलिन यह अन्य दवाओं से अलग है क्योंकि यह यौगिक किसी भी रिसेप्टर को बांधता नहीं है.
यह एक में कार्य करता है सहायक भूमिका (साहित्य और व्यक्तिगत संचार से प्राप्त) कम से कम देखे गए निष्क्रिय आंत्र अवरोध को सामान्य करके सीलिएक रोग.
लैराज़ोटाइड ग्लूटेन-मध्यस्थता वाले तंग जंक्शन को खुलने से रोकता है और सीडी रोगियों के लिए एक आकर्षक गैर-आहार चिकित्सा है। जीएफडी.
लाराज़ोटाइड ने चरण IIb अध्ययनों में नैदानिक विकास में आशाजनक प्रभावकारिता दिखाई है, विशेष रूप से पुराने लक्षणों के लिए.
गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों में इसके प्राथमिक अनुप्रयोग के अलावा, प्रारंभिक इन विट्रो अध्ययनों ने लैराज़ोटाइड की एंटीवायरल गतिविधि का प्रदर्शन किया है वैरिसेला जोस्टर विषाणु (वीजेडवी), संक्रामक रोग में संभावित नए अनुप्रयोगों के लिए अग्रणी.
फार्मास्यूटिकल्स के क्षेत्र में, लाराज़ोटाइड एक प्रमुख मौखिक पेप्टाइड चिकित्सीय उपलब्धि है.
पारंपरिक पेप्टाइड दवाओं का मौखिक अवशोषण खराब दिखाया गया है क्योंकि वे जीआई एंजाइमों द्वारा अवक्रमित होते हैं.
यह नया फॉर्मूलेशन इसे न्यूनतम प्रणालीगत अवशोषण के साथ स्थानीय स्तर पर आंतों के लक्ष्यों पर काम करने की अनुमति देता है, जिससे किसी भी संभावित प्रणालीगत दुष्प्रभाव को कम किया जा सके.
अनुक्रम
एच-ग्लाइ-ग्लाइ-वैल-लेउ-वैल-ग्लेन-प्रो-ग्लाइ-ओएच
सीएएस संख्या
258818-34-7
आण्विक सूत्र
C32H55N9O10
आणविक वजन
725.83
लाराज़ोटाइड का अनुसंधान
1.लक्ष्य की पहचान और औषधि डिजाइन
ज़ोनुलिन, वह प्रोटीन जो नियंत्रित करता है छोटी आंत (और) एक प्रतिवर्ती और में पैरासेल्युलर पारगम्यता प्रेरक फैशन की खोज की गई.
भले ही कार्रवाई की विधी लाराज़ोटाइड का एटी-1001 के अनुरूप है–यानी, इसके रिसेप्टर के लिए ज़ोनुलिन बाइंडिंग की नाकाबंदी और इसके माध्यम से ज़ोनुलिन के क्षीणन द्वारा बढ़ी हुई आंतों की पारगम्यता की रोकथाम बंद जंक्शन-, इसे मनुष्यों में पहले टीजे मॉड्यूलेटर के रूप में परीक्षण किया गया था.
तथापि, इसके विशिष्ट अमीनो एसिड अनुक्रम और एसीटेट नमक निर्माण के कारण (लाराज़ोटाइड एसीटेट, CAS संख्या 881851-50-9), Larazotide [एसी-केपीएफएसएलएसक्यू(सीआईएस)] आंत में बेहतर स्थिरता और स्थानीय जैवउपलब्धता को प्रदर्शित करता है.
2.आंत्र बाधा कार्य का मॉड्यूलेशन
लाराज़ोटाइड आंतों के अवरोधक कार्य के विशिष्ट मॉड्यूलेशन के लिए एक नए और गतिशील दृष्टिकोण के रूप में गहरा वैज्ञानिक मूल्य रखता है.
इसकी क्रिया मुख्य रूप से ज़ोनुलिन का संरचनात्मक एनालॉग होने के कारण होती है, ल्यूमिनल सतह पर रिसेप्टर्स को बांधने के लिए ज़ोनुलिन के साथ प्रतिस्पर्धा करना एन्तेरोच्य्तेस.
इससे इंट्रासेल्युलर सक्रियण में रुकावट आती है मायोसिन प्रकाश-श्रृंखला काइनेज (एमएलसीके), साइटोस्केलेटल पुनर्गठन और टाइट जंक्शन प्रोटीन को अलग करना शामिल है एसई-1.
इस आणविक तंत्र द्वारा लाराज़ोटाइड तंग जंक्शनों की बाधा-अखंडता को सुरक्षित करता है और अवांछित स्थानांतरण को रोकता है। बड़े अणुओं जैसे, ग्लियाडिन.
3.सीलिएक रोग का प्रबंधन
सीलिएक रोग (सीडी) एक ऑटोइम्यून एंटरोपैथी है, आनुवंशिक रूप से पूर्वनिर्धारित व्यक्तियों में ग्लूटेन के संपर्क से शुरू हुआ, और यह लगभग प्रभावित करता है 1% विश्वव्यापी जनसंख्या का.
वर्तमान में, ग्लूटेन-मुक्त आहार का पालन ही एकमात्र सिद्ध उपचार है.
तथापि, लंबे समय तक आहार का पालन करना कठिन है; परस्पर-संपर्क से सख्ती से बचना कठिन हो सकता है और कई रोगियों में लक्षण बने रहते हैं.
इसके मूल में, सीलिएक रोग में लैराज़ोटाइड का एमओए ज़ोनुलिन-प्रेरित टीजे उद्घाटन का चयनात्मक निषेध है.
सीलिएक रोग में, डिएमिडेटेड ग्लियाडिन पेप्टाइड्स के जवाब में, एंटरोसाइट CXCR3 ज़ोनुलिन को रिलीज़ करने में लगा हुआ है.
मुक्त ज़ोनुलिन फिर उपकला परत पर अपने रिसेप्टर के साथ संपर्क करता है, इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग मार्ग को ट्रिगर करना जो मायोसिन प्रकाश-श्रृंखला फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाता है.
इसके परिणामस्वरूप टाइट जंक्शन प्रोटीन का पुनर्स्थानीकरण होता है (जैसे ZO-1, रोकना और क्लॉडिन्स) और cytoskeleton आंतों की पारगम्यता में परिणामी वृद्धि के साथ पुनर्व्यवस्था.
लैराज़ोटाइड एक प्रतिस्पर्धी ऑक्टापेप्टाइड-विरोधी है, प्रतिस्पर्धात्मक रूप से और विपरीत रूप से उपकला कोशिकाओं की ल्यूमिनल सतह पर ज़ोनुलिन रिसेप्टर्स से बांधता है, जिससे यह कैस्केड सिग्नलिंग प्रक्रिया अवरुद्ध हो जाती है, और बैरियर होमियोस्टैसिस को बनाए रखता है.
एक ऐतिहासिक चरण IIb क्लिनिकल परीक्षण शामिल है 342 जीएफडी की सेटिंग में निरंतर लक्षणों वाले मरीज़.
की एक खुराक 0.5 आगे के अध्ययन से पहले स्वीकार्य सुरक्षा और सहनशीलता प्रोफ़ाइल के साथ गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षणों में कमी के मामले में एमजी को प्रतिदिन तीन बार प्रभावी और प्लेसबो से बेहतर दिखाया गया था।.
4.एंटीवायरल गुण
आंतों में इसके प्रयोग के अलावा सूजन, लैराज़ोटाइड ने वीजेडवी के खिलाफ इन विट्रो एंटीवायरल प्रभावकारिता को चिह्नित किया है.
यह खोज इसकी चिकित्सीय क्षमता का विस्तार करती है और संकेत देती है कि कार्रवाई के विविध तंत्र सक्रिय हो सकते हैं.
इन विट्रो साक्ष्य से पता चलता है कि लैराज़ोटाइड वीजेडवी ओकेए की प्रतिकृति को रोकता है 07-1 के साथ तनाव EC₅₀ का 44.14 μM और 59.06 माइक्रोन, क्रमश:.
किसी एंटीवायरल एजेंट के लिए गतिविधि का यह स्तर मध्यम है.
तथापि, चूँकि लैराज़ोटाइड की गतिविधि अपेक्षाकृत बड़ी मात्रा में स्थानीयकृत होती है चिकित्सीय खिड़की, यह नैदानिक विकास में पर्याप्त मूल्य जोड़ता है.
विशेष रूप से, the cytotoxicity मेजबान कोशिकाओं में इस एजेंट का (वेरो कोशिकाएं) प्रदर्शन किया ए सीसी₅₀ का मान 82.5 माइक्रोन, ~1.4-1.9 का टीआई अनुपात प्रदान करना.
यह एंटीवायरल सांद्रता पर एक मामूली लेकिन संभवतः स्वीकार्य सुरक्षा कारक का सुझाव देता है जो प्रभावी है.
सीओए
एचपीएलसी
एमएस
