Larazotide, un petit oral, peptide synthétique et un antagoniste sélectif de zonuline est distinct des autres médicaments car ce composé ne se lie à aucun récepteur en soi.
Il fonctionne dans un adjuvant rôle (dérivé de la littérature et de la communication personnelle) en normalisant un dysfonctionnement de la barrière intestinale observé au moins dans maladie coeliaque.
Le larazotide prévient l'ouverture des jonctions serrées induite par le gluten et constitue un traitement non diététique intéressant pour les patients atteints de MC sous a GFD.
Le larazotide a montré une efficacité prometteuse en développement clinique dans les études de phase IIb, surtout pour les symptômes chroniques.
En plus de sa principale application dans les maladies gastro-intestinales, des études préliminaires in vitro ont démontré l'activité antivirale du larazotide contre virus varicelle-zona (VZV), conduisant à de nouvelles applications potentielles dans les maladies infectieuses.
Dans le domaine pharmaceutique, Le larazotide est une avancée thérapeutique majeure en matière de peptide oral.
Il a été démontré que l'absorption orale des médicaments peptidiques conventionnels est faible car ils sont dégradés par les enzymes gastro-intestinales..
Cette nouvelle formulation lui permet d'agir localement sur des cibles intestinales avec une absorption systémique minimale., réduisant ainsi tout effet secondaire systémique potentiel.
Séquence
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Numéro CAS
258818-34-7
Formule moléculaire
C32H55N9O10
Poids moléculaire
725.83
Recherche sur le larazotide
1.Identification des cibles et conception de médicaments
Zonuline, la protéine qui régule intestin grêle (ET) perméabilité paracellulaire de manière réversible et inductible la mode a été découverte.
Même si le mode d'action du Larazotide est analogue à celui AT-1001–c'est à dire, un blocage de la liaison de la zonuline à son récepteur et, grâce à cette prévention, de l'augmentation de la perméabilité intestinale par atténuation de la zonuline de jonctions serrées-, il a été testé comme premier modulateur TJ chez l'homme.
Cependant, en raison de sa séquence d'acides aminés distincte et de sa formulation de sel d'acétate (Acétate de larazotide, Numéro CAS 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] démontre une stabilité supérieure et une biodisponibilité locale dans l’intestin.
2.Modulation de la fonction de barrière intestinale
Le larazotide possède une profonde valeur scientifique en tant qu'approche nouvelle et dynamique de la modulation spécifique de la fonction de la barrière intestinale..
Son action s'exerce principalement en tant qu'analogue structurel de la zonuline., en compétition avec la zonuline pour se lier aux récepteurs situés à la surface luminale de entérocytes.
Cela conduit à l’inhibition de l’activation intracellulaire de kinase à chaîne légère de myosine (MLCK), réorganisation du cytosquelette et désassemblage des protéines à jonction serrée, y compris SE-1.
Par ce mécanisme moléculaire, le Larazotide assure l’intégrité de la barrière des jonctions serrées et inhibe la translocation indésirable des macromolécules par ex., gliadine.
3.Prise en charge de la maladie cœliaque
Maladie coeliaque (CD) est une entéropathie auto-immune, initiée par l’exposition au gluten chez des individus génétiquement prédisposés, et cela affecte environ 1% de la population mondiale.
À l'heure actuelle, le respect d'un régime sans gluten est la seule thérapie éprouvée.
Cependant, l'adhésion à long terme au régime est difficile; Il peut être difficile d’éviter strictement les contacts croisés et les symptômes persistent chez de nombreux patients.
En son cœur, le mode d'action du larazotide dans la maladie coeliaque est l'inhibition sélective de l'ouverture de la JT induite par la zonuline.
Dans la maladie coeliaque, en réponse aux peptides de gliadine désamidés, entérocytes CXCR3 est engagé, conduisant à la libération de zonuline.
La zonuline libre interagit ensuite avec son récepteur sur la couche épithéliale, déclencher des voies de signalisation intracellulaires qui conduisent à la phosphorylation des chaînes légères de la myosine.
Cela entraîne la relocalisation des protéines à jonction serrée (comme ZO-1, occludine et claudins) et cytosquelette réarrangement avec une amélioration conséquente de la perméabilité intestinale.
Larazotide est un antagoniste compétitif des octapeptides, se lie de manière compétitive et réversible aux récepteurs de la zonuline sur la surface luminale des cellules épithéliales, bloquant ainsi ce processus de signalisation en cascade, et maintient l'homéostasie de la barrière.
Un essai clinique de phase IIb historique inclus 342 patients présentant des symptômes persistants dans le cadre d’un GFD.
Une dose de 0.5 mg trois fois par jour s'est avéré efficace et supérieur au placebo en termes de réduction des symptômes gastro-intestinaux avec un profil d'innocuité et de tolérabilité acceptable avant une étude plus approfondie..
4.Propriétés antivirales
Outre son application dans l'intestin inflammation, Le larazotide a une efficacité antivirale in vitro marquée contre le VZV.
Cette découverte étend son potentiel thérapeutique et indique que divers mécanismes d'action pourraient être opérationnels..
Les preuves in vitro suggèrent que le larazotide inhibe la réplication du VZV OKA et 07-1 souches avec CE₅₀ de 44.14 µM et 59.06 µM, respectivement.
Ce niveau d'activité est modéré pour un agent antiviral.
Cependant, car l'activité du Larazotide est localisée avec une fenêtre thérapeutique, cela ajoute une valeur substantielle au développement clinique.
Notamment, le cytotoxicité de cet agent dans les cellules hôtes (Cellules Véro) a démontré une CCvaleur ₅₀ de 82.5 µM, fournissant un rapport TI de ~ 1,4 à 1,9.
Cela suggère un facteur de sécurité modeste mais vraisemblablement acceptable à des concentrations antivirales qui sont efficaces.
COA
HPLC
MS
