Modificaciones de péptidos
Péptidos grapados
¿Qué son los péptidos grapados??
Los estudios han demostrado que los péptidos con estructura de hélice α y ricos en carga positiva pueden atravesar las membranas celulares. Sin embargo, una vez separado del cuerpo parental, El péptido no puede mantener su estructura secundaria original., y la inestabilidad conformacional conduce al debilitamiento de su unión a las proteínas., Mientras que los péptidos lineales ordinarios no pueden cruzar la membrana celular y se hidrolizan fácilmente.. Después de continuos intentos, Verdine et al.. desarrolló una nueva estructura de péptido, este péptido se llama péptido grapado, es un andamio totalmente de carbono con estructura helicoidal α, el andamio totalmente de carbono estabiliza la estructura helicoidal α, que fortalece la interacción entre las moléculas peptídicas y las proteínas, y el péptido grapado puede atravesar la membrana celular y no es fácil de hidrolizar, que tiene una mayor actividad farmacológica en comparación con los fármacos de molécula pequeña y los fármacos a base de proteínas anteriores. Mayor actividad farmacológica que los fármacos de molécula pequeña y los fármacos proteicos anteriores..
Ciencia de los péptidos grapados
La diferencia entre la síntesis de péptidos grapados y la síntesis de péptidos ordinarios radica en la introducción de dos aminoácidos no naturales que contienen grupos α-metilo y α-alquenilo durante la síntesis en fase sólida de la cadena peptídica., y luego se produce la reacción de descomposición del complejo olefínico entre los dos aminoácidos no naturales para formar un armazón totalmente de carbono con conformación estable de hélice α., y luego sintetizar el péptido grapado.
Química de péptidos grapados
El catalizador Grubbs de primera generación (izquierda) con triciclohexilfosfina (PCy3) ligandos y carbono carbeno colocado apical es un complejo de rutenio relativamente estable utilizado para la metátesis de olefinas en péptidos. Investigaciones posteriores llevaron al diseño de un catalizador Grubbs de segunda generación más estable térmicamente. (medio). Un catalizador de tercera generación, También conocido como catalizador Hoveyda-Grubbs. (bien), reemplaza el ligando carbeno N-heterocíclico por ligandos bencilideno que tienen un grupo orto-isopropoxi quelante unido al anillo de benceno.
Reacción de péptido de grapa única
Reacción de péptido de grapa única. La incorporación de dos alfa-4-n-pentenilalanina (T5) Los residuos en una cadena peptídica permiten la metátesis de cierre del anillo. (es decir., Reacción de Grubbs) para crear un único péptido grapado. Cuando norte = 3 (es decir. con 3 aminoácidos entre los residuos S5) El tipo de grapa se conoce como i., i + 4.
Configuraciones de grapa única
La alta eficiencia y las condiciones suaves de la reacción de "clic" (Reacción de cicloadición dipolar 1,3 de Huisgen catalizada por cobre) combinado con la facilidad de síntesis de los aminoácidos no naturales necesarios, permite una fácil síntesis de péptidos grapados con triazol. Por ejemplo, una combinación de L- Poder (εN3) y D-Pra (D-propargilalanina) sustituido en las posiciones i e i+4 se puede utilizar para la generación de péptidos grapados con triazol individuales.
Citas destacadas
Reglas de diseño para péptidos grapados con actividad in vivo y su aplicación a antagonistas de Mdm2/X.
Aunque los péptidos de hélice α grapados pueden abordar objetivos desafiantes, su avance se ve obstaculizado por una mala comprensión de cómo hacerlos permeables a las células y al mismo tiempo evitar toxicidades no deseadas.. sintetizando >350 moléculas, presentamos flujos de trabajo para identificar péptidos grapados contra Mdm2(incógnita) con actividad in vivo y sin efectos fuera del objetivo. Los conocimientos clave incluyen una clara correlación entre lipofilicidad y permeabilidad., Eliminación de carga positiva para evitar toxicidades fuera del objetivo., colocación juiciosa de residuos aniónicos para mejorar la solubilidad/comportamiento, optimización de la longitud/helicidad del C-terminal para mejorar la potencia, y optimización del tipo/número de grapas para evitar la polifarmacología. La aplicación de flujo de trabajo proporciona péptidos con >292x potencias de proliferación celular mejoradas y sin efectos de proliferación celular fuera del objetivo ( > Índice objetivo 3800x). Aplicación de estas 'reglas de diseño' a un Mdm2 distinto(incógnita) la serie de péptidos mejora ( > 150x) Potencias celulares y elimina toxicidades no deseadas.. El flujo de trabajo descrito debería facilitar los impactos terapéuticos., especialmente para aquellos objetivos como Mdm2(incógnita) que tienen interfaces hidrófobas y son accesibles con un motivo helicoidal.
Servicios relacionados de modificación de péptidos
glicosilación de péptidos
glicosilación de péptidos
La glicosilación de péptidos es una modificación covalente que potencialmente puede mejorar las propiedades fisicoquímicas de los péptidos.
Leer másFosforilación de péptidos
Fosforilación de péptidos
Puede producirse fosforalización en serina. (S, Ser), treonina (t, tr) y tirosina (Y, tiro) cadenas laterales por formación de enlaces fosfoéster
Leer másPéptidos grapados
Péptidos grapados
Introducción de dos aminoácidos no naturales que contienen α-metilo., Grupos α-alquenilo durante la síntesis en fase sólida de cadenas peptídicas.
Leer másPéptido cíclico
Péptido cíclico
La ciclación de péptidos mejora la estabilidad conformacional de los péptidos. (en relación con sus análogos lineales) y es una estrategia común en el desarrollo de péptidos..
Leer másmodificación de péptidos
Amplia experiencia en modificación de péptidos., proporcionando múltiples vías viables para la investigación de péptidos.
