لارازوتاید

تحقیق در مورد لارازوتاید

1.شناسایی هدف و طراحی دارو

زونولین, پروتئینی که تنظیم می کند روده کوچک (و) نفوذپذیری پاراسلولی در یک برگشت پذیر و القایی مد کشف شد.

حتی اگر حالت عمل لارازوتاید مشابه AT-1001 است–یعنی می گویند, محاصره اتصال زونولین به گیرنده آن و از طریق این جلوگیری از افزایش نفوذپذیری روده با تضعیف زونولین از اتصالات تنگ-, به عنوان اولین تعدیل کننده TJ در انسان آزمایش شد.

با این حال, به دلیل توالی اسید آمینه متمایز و فرمول نمک استات (لارازوتید استات, شماره CAS 881851-50-9), لارازوتاید [Ac-KPFSLSQ(Cys)] ثبات برتر و فراهمی زیستی موضعی را در روده نشان می دهد.

2.تعدیل عملکرد سد روده

لارازوتاید به عنوان یک رویکرد جدید و پویا برای تعدیل خاص عملکرد سد روده ارزش علمی عمیقی دارد..

عمل آن عمدتاً از طریق آنالوگ ساختاری زونولین انجام می شود, رقابت با زونولین برای اتصال به گیرنده های سطح مجرا انتروسیت ها.

این منجر به مهار فعال سازی درون سلولی می شود میوزین کیناز زنجیره سبک (MLCK), سازماندهی مجدد و جداسازی اسکلت سلولی پروتئین های اتصال محکم از جمله SE-1.

با این مکانیسم مولکولی لارازوتاید یکپارچگی مانع اتصالات محکم را تضمین می کند و از جابجایی ناخواسته جلوگیری می کند. درشت مولکول ها به عنوان مثال, گلیادین.

3.مدیریت بیماری سلیاک

بیماری سلیاک (سی دی) یک آنتروپاتی خود ایمنی است, با قرار گرفتن در معرض گلوتن افراد مستعد ژنتیکی آغاز می شود, و در مورد تاثیر می گذارد 1% از جمعیت جهان.

در حال حاضر, پیروی از رژیم غذایی بدون گلوتن تنها درمان اثبات شده است.

با این حال, پیروی طولانی مدت از رژیم غذایی دشوار است; اجتناب دقیق از تماس متقابل ممکن است به سختی به دست آید و علائم در بسیاری از بیماران باقی بماند.

در هسته آن, MOA لارازوتاید در بیماری سلیاک، مهار انتخابی باز شدن TJ ناشی از زونولین است..

در بیماری سلیاک, در پاسخ به پپتیدهای گلیادین دآمید شده, انتروسیت CXCR3 منجر به آزادسازی زونولین می شود.

سپس زونولین آزاد با گیرنده خود در لایه اپیتلیال تعامل می کند, راه اندازی مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی که منجر به فسفوریلاسیون زنجیره سبک میوزین می شود..

این منجر به مکان‌یابی مجدد پروتئین‌های اتصال محکم می‌شود (مانند ZO-1, اکلودین و کلودینز) و اسکلت سلولی تنظیم مجدد با افزایش نفوذپذیری روده در نتیجه.

لارازوتاید یک آنتاگونیست اکتاپپتیدی رقابتی است, به طور رقابتی و برگشت پذیر به گیرنده های زونولین در سطح مجرای سلول های اپیتلیال متصل می شود., در نتیجه این فرآیند سیگنال دهی آبشاری را مسدود می کند, و هموستاز مانع را حفظ می کند.

یک کارآزمایی بالینی برجسته فاز IIb شامل 342 بیماران با علائم ادامه دار در شرایط GFD.

یک دوز از 0.5 میلی گرم سه بار در روز از نظر کاهش علائم گوارشی با مشخصات ایمنی و تحمل قابل قبول قبل از مطالعه بیشتر، موثر و برتر از دارونما بود..

4.خواص ضد ویروسی

جدای از کاربرد آن در روده التهاب, لارازوتاید دارای اثر ضد ویروسی در شرایط آزمایشگاهی در برابر VZV است.

این کشف پتانسیل درمانی آن را گسترش می‌دهد و نشان می‌دهد که مکانیسم‌های مختلف عمل ممکن است عمل کنند.

شواهد آزمایشگاهی نشان می دهد که لارازوتاید از تکثیر VZV OKA و 07-1 سویه ها با EC50 از 44.14 μM و 59.06 μM, به ترتیب.

این سطح از فعالیت برای یک عامل ضد ویروسی متوسط ​​است.

با این حال, از آنجایی که فعالیت لارازوتاید با مقدار نسبتاً زیاد محلی است پنجره درمانی, این به ارزش قابل توجهی در توسعه بالینی می افزاید.

قابل توجه است, را سمیت سلولی این عامل در سلول های میزبان (سلول های Vero) الف را نشان داد CCارزش ₅0 از 82.5 μM, ارائه نسبت TI ~ 1.4-1.9.

این نشان دهنده یک فاکتور ایمنی متوسط ​​اما احتمالا قابل قبول در غلظت های ضد ویروسی است که موثر هستند..