Larazotide, in mûnlinge lyts, syntetyske peptide en in selektive antagonist fan zonulin is te ûnderskieden fan oare medisinen, om't dizze ferbining gjin receptor per se bynt.
It funksjonearret yn in adjuvant rol (ôflaat fan de literatuer en persoanlike kommunikaasje) troch normalisearjen fan in dysfunksjonele intestinale barriêre sjoen op syn minst yn celiac sykte.
Larazotide foarkomt gluten-bemiddele iepening fan tight junction en is in oantreklike net-dieet-terapy foar CD-pasjinten ûnder a GFD.
Larazotide hat kânsrike effektiviteit toand yn klinyske ûntwikkeling yn faze IIb-stúdzjes, benammen foar chronike symptomen.
Neist syn primêre tapassing yn gastrointestinale sykten, foarriedige in vitro stúdzjes hawwe oantoand antivirale aktiviteit fan Larazotide tsjin varicella-zoster firus (VZV), liedt ta potinsjele nije tapassingen yn besmetlike sykten.
Op it mêd fan farmaseutika, Larazotide is in wichtige orale peptide-terapeutyske prestaasje.
Orale opname fan konvinsjonele peptide-medisinen is oantoand min te wêzen, om't se wurde ôfbrutsen troch GI-enzymen.
Dizze nije formulearring lit it lokaal wurkje oan intestinale doelen mei minimale systemyske absorption, dêrmei it ferminderjen fan alle potinsjele systemic kant effekten.
Folchoarder
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS nûmer
258818-34-7
Molekulêre formule
C32H55N9O10
Molekulêr gewicht
725.83
Undersyk fan Larazotide
1.Doelidentifikaasje en Drug Design
Zonulin, it proteïne dat regulearret lytse darm (EN) paracellular permeability yn in omkearbere en inducible moade waard ûntdutsen.
Sels as de modus fan aksje fan Larazotide is analoog oan dat AT-1001–dat wol sizze, in blokkade fan bining fan zonulin oan syn receptor en troch dizze previnsje fan ferhege intestinale permeabiliteit troch attenuaasje fan zonulin út strakke knooppunten-, it waard testen as de earste TJ-modulator yn minsken.
Lykwols, fanwegen syn ûnderskate aminosoeren folchoarder en acetate sâlt formulearring (Larazotide acetate, CAS nr 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] toant superieure stabiliteit en lokale biobeskikberens yn 'e darm.
2.Modulaasje fan intestinale barriêrefunksje
Larazotide hâldt djippe wittenskiplike wearde as in nije en dynamyske oanpak foar de spesifike modulaasje fan intestinale barriêrefunksje.
Syn aksje wurdt benammen útoefene troch it wêzen fan in struktureel analoog fan zonulin, konkurrearje mei zonulin foar bining oan de receptors op de luminal oerflak fan enterocytes.
Dit liedt ta remming fan intracellular aktivearring fan myosine light-chain kinase (MLCK), cytoskeletale reorganisaasje en disassembly fan strakke junction aaiwiten ynklusyf SE-1.
Troch dit molekulêre meganisme befeiliget Larazotide de barriêre-integriteit fan strakke knooppunten en remt net winske translokaasje fan makromolekulen bgl., gliadin.
3.Behanneling fan Celiac Disease
Celiac sykte (CD) is in autoimmune enteropathy, inisjearre troch de bleatstelling oan gluten yn genetysk predisponearre yndividuen, en it beynfloedet oer 1% fan 'e wrâldwide befolking.
Op it stuit, fêsthâlden oan glutenfrije dieet is de ienige bewiisde terapy.
Lykwols, lange-termyn oanhâlden fan it dieet is dreech; strikt foarkommen fan krúskontakt kin lestich te berikken wêze en symptomen bliuwe by in protte pasjinten.
Op syn kearn, de MOA fan Larazotide yn séliozysk is selektive ynhibysje fan zonulin-induzearre TJ-iepening.
Yn celiac sykte, yn reaksje op deamidearre gliadinepeptiden, enterocyte CXCR3 is dwaande liedt ta frijlitting fan zonulin.
De frije zonulin ynteraksje dan mei syn receptor op 'e epitheliale laach, triggering intracellular sinjaalpaden dy't liede ta myosin light-chain phosphorylation.
Dit resulteart yn 'e ferpleatsing fan tight junction proteins (lykas ZO-1, occludin en claudins) en cytoskelet werynrjochting mei in konsekwint ferbettering fan intestinale permeabiliteit.
Larazotide is in kompetitive octapeptide-antagonist, kompetitive en reversibel bynt oan zonulin-receptors op it luminale oerflak fan epitheliale sellen, dêrmei blokkearje dit cascade sinjaalproses, en ûnderhâldt barriêre homeostasis.
In landmark Fase IIb klinyske proef ynbegrepen 342 pasjinten mei oanhâldende symptomen yn 'e ynstelling fan in GFD.
In dosis fan 0.5 mg trije kear deis waard oantoand effektyf te wêzen en superieur oan placebo yn termen fan reduksje fan gastrointestinale symptomen mei in akseptabel feiligens- en tolerabiliteitsprofyl foarôfgeand oan fierdere stúdzje.
4.Antivirale eigenskippen
Los fan syn tapassing yn intestinal ûntstekking, Larazotide hat in vitro antivirale effektiviteit tsjin VZV markearre.
Dizze ûntdekking wreidet har terapeutyske potensjeel út en jout oan dat ferskate meganismen fan aksje operatyf kinne wêze.
It in vitro bewiis suggerearret dat Larazotide de replikaasje fan VZV OKA en 07-1 stammen mei EC₅₀ fan 44.14 μM en 59.06 μM, respektivelik.
Dit nivo fan aktiviteit is matig foar in antivirale agint.
Lykwols, as de aktiviteit fan Larazotide is lokalisearre mei in relatyf grut terapeutyske finster, dit foeget ta oan substansjele wearde yn klinyske ûntwikkeling.
Opmerklik, de cytotoxicity fan dit middel yn hostsellen (Vero sellen) demonstrearre a CC₅₀ wearde fan 82.5 μM, it leverjen fan in TI-ferhâlding fan ~1.4-1.9.
Dit suggerearret in beskieden, mar nei alle gedachten akseptabel feiligens faktor by antivirale konsintraasjes dy't effektyf binne.
COA
HPLC
MS
