פפטיד P21 הוא סלקטיבי מאוד מְלָאכוּתִי פפטיד תרכובת עם חדירות מחסום מוח גבוהה. נגזר ממחקר מקיף בנושא גורם נוירוטרופי ריסי (CNTF), CNTF עצמו הוא תופעה טבעית ציטוקין בתוך נוירונים; רב תכליתי גורם נוירוטרופי.
מדענים גילו, אוּלָם, שמבנה ה-CNTF הטבעי מורכב; קושי לחצות את מחסום דם-מוח, אימונוגניות סיכונים, וזמן מחצית חיים קצר מאוד, כולם מהווים אתגרים משמעותיים למחקר קליני.
ניתוח קטיעה וניסויים איטרטיביים לאחר מכן הובילו לזיהוי של שבר ליבה, Ac-DGGL-NH₂. מחקרים במבחנה הראו שחלק זה שומר על חלק ניכר מהפעילות הנוירוטרופית המקורית, אבל כל פוטנציאל טיפולי נוסף היה ונשאר מוגבל.
המכשולים העיקריים הם חדירות מחסום דם-מוח ירודה וכמעט פירוק מהיר מוחלט על ידי פרוטאזות פלזמה; נמוך מאוד זמינות ביולוגית in vivo היא התוצאה הסופית.
כדי לטפל בבעיות אלו מבנה טריציקלי מאוד ליפופיל – האדמנטן מַחֲצִית – הוצג. שינוי זה שיפר בהצלחה את החדירות של P21, מכשול סטרי מתן הגנה חלקית לפחות על מסוף ה-N של הפפטיד מפני פרוטאז לִתְקוֹף.
מְשׁוּפָּר יציבות מטבולית וזמן מחצית חיים מוארך באופן משמעותי בעקבותיו.
בסך הכל, מערכת ייחודית ומוגדרת היטב של השפעות נוירולוגיות והתנהגותיות מושגת באמצעות העיצוב של P21.
רֶצֶף
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
מספר CAS
/
נוסחה מולקולרית
C27H41N5O9
משקל מולקולרי
579.65
P21 מחקר הקשור לפפטידים
1.פונקציות ביולוגיות של CNTF
מעבר לקידום הישרדות נוירונים מוטוריים, גירוי צורות שונות של סינתזה של נוירוטרנסמיטורים, גרימת צמיחת אקסון עצבי, והגנה על שני הנוירונים ועל התאים התומכים שלהם מפני אקסיטוטוקסיות וסוגים מסוימים של נזק דלקתי, CNTF מפעיל מסלולי איתות ספציפיים בהיפותלמוס – הגברת השובע היא אחת ההשפעות המתועדות יותר.
2.יעילות קלינית ותכונות נוירו-הגנה
ניסויים קליניים הראו ל-P21 פעילות פרמקולוגית עדיפה באופן ניכר בהשוואה ל-CNTF. נוירוגנזה בהיפוקמפוס, כל הצורות של פלסטיות סינפטית, יכולת הלמידה ומגוון הפרעות קוגניטיביות מושפעות לטובה.
השפעות נוירו-פרוטקטיביות (איסכמיה/פרפוזיה חוזרת, דלקת עצבית ו מתח חמצוני) נראים גם, ומוסדר, מאת P21.
3.קידום נוירוגנזה והגברת הפלסטיות הסינפטית
P21 יוצר מיקרו-סביבה נוחה להתרבות, הַבחָנָה, והישרדות של נוירונים חדשים.
אפנון של מסלולי איתות ספציפיים – איך/סטט להיות ראשוני, עם כמה הוכחות ל-MAPK/ERK – אחראי להשפעה זו.
הגברת הפלסטיות הסינפטית באמצעות שינויים עדינים ב"חוזק".’ של קשרים עצביים הוא מנגנון מפתח נוסף; יכולת למידה קשורה ישירות לתהליך זה.
מודלים של בעלי חיים מראים שיפורים משמעותיים ב פוטנציציה לטווח ארוך (LTP) בתוך תאי ההיפוקמפוס, למידה תלויה בהיפוקמפוס וצורות שונות של זיכרון משתפרות כתוצאה מכך.
העתודה הקוגניטיבית הבסיסית והפלסטיות של המוח בכל הסיבוב מועצמות על ידי P21.
4.פונקציה נוירו-פרוטקטיבית
שיפור ויסות של רשתות הגנה נוגדות חמצון תוך תאיות הוא אפקט מתועד היטב.
ייצוב תפקוד המיטוכונדריה, עיכוב של מסלולים אפופטוטיים מסוימים, ומדכא (מוּפרָז) דלקת עצבית כולן תורמות למצב מגן.
מדומה מוות עצבי ניסיוני – סוג איסכמיה-היפוקסיה, או לאחרונה מחלת אלצהיימר המחקה רעלים – ניתן לעכב ביעילות על ידי P21.
שמירה על שלמות תאים עצביים לפחות חלקית היא נקודת הסיום של קו הגנה זה; דרכים טיפוליות חדשות למחלות נוירודגנרטיביות אמיתיות נחקרות באמצעותו.
5.ויסות חילוף החומרים והתיאבון באנרגיה
מחקרים קליניים ראשוניים של CNTF חשפו השפעות חזקות של ירידה במשקל.
P21 שומר על קטע הליבה שאחראי לכך. ניסויים קליניים מאשרים את התמשכות ההשפעה.
מסלול לפטין-STAT3 (היפותלמוס) הוא המוקד הנוכחי של המחקר; אותות השובע מוגברים.
ירידה במשקל מ-P21 היא גם יעילה וגם, חשוב, שימור שרירים.
גם הרגישות לאינסולין משתפרת, דוחף את P21 הלאה לטיפול פוטנציאלי אידיאלי להשמנת יתר וניוון עצבי קשור.
COA
HPLC
גְבֶרֶת
