Larazotid, egy orális kis, szintetikus peptid és szelektív antagonistája zonulin különbözik más gyógyszerektől, mivel ez a vegyület önmagában nem kötődik egyetlen receptorhoz sem.
Egyben működik adjuváns szerep (az irodalomból és a személyes kommunikációból származik) a diszfunkcionális bélgát normalizálásával, amely legalábbis cöliákia.
A larazotid megakadályozza a glutén által közvetített szoros csomópont kinyílását, és vonzó nem diétás terápia az a alatti CD-s betegek számára GFD.
A larazotid ígéretes hatékonyságot mutatott a klinikai fejlesztés során a IIb fázisú vizsgálatokban, különösen krónikus tünetek esetén.
A gyomor-bélrendszeri betegségekben való elsődleges alkalmazása mellett, előzetes in vitro vizsgálatok kimutatták a Larazotide vírusellenes hatását varicella-zoster vírus (VZV), ami potenciális új alkalmazásokhoz vezet a fertőző betegségekben.
A gyógyszeripar területén, A larazotid a fő orális peptidterápiás eredmény.
Kimutatták, hogy a hagyományos peptid gyógyszerek orális felszívódása gyenge, mivel a GI enzimek lebontják őket.
Ez az új készítmény lehetővé teszi, hogy helyileg, minimális szisztémás felszívódás mellett dolgozzon a bélrendszeri célpontokon, ezáltal csökkenti az esetleges szisztémás mellékhatásokat.
Sorrend
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS szám
258818-34-7
Molekuláris képlet
C32H55N9O10
Molekulatömeg
725.83
A Larazotid kutatása
1.Célpont azonosítás és gyógyszertervezés
Zonulin, a fehérjét, amely szabályozza vékonybél (ÉS) paracelluláris permeabilitás egy reverzibilis és indukálható divatot fedeztek fel.
Még akkor is, ha a cselekvési mód A Larazotide analóg az AT-1001-gyel–vagyis, blokkolja a zonulin kötődését a receptorához, és ezen keresztül megakadályozza a megnövekedett bélpermeabilitást a zonulin gyengítésével szoros csomópontok-, az első TJ modulátorként tesztelték embereken.
Viszont, eltérő aminosav-szekvenciája és acetátsó-összetétele miatt (Larazotid-acetát, CAS-szám 881851-50-9), Larazotid [AC-KPFSLSQ(Cys)] kiváló stabilitást és helyi biohasznosulást mutat a bélben.
2.A bélgát funkció modulációja
A larazotide mély tudományos értéket képvisel, mint a bélgát funkciójának specifikus modulációjának új és dinamikus megközelítése..
Hatását elsősorban a zonulin szerkezeti analógjaként fejti ki, verseng a zonulinnal a luminális felületen lévő receptorokhoz való kötődésért enterociták.
Ez az intracelluláris aktiválódás gátlásához vezet miozin könnyű lánc kináz (MLCK), a citoszkeletális átszervezés és a szoros kötési fehérjék szétszerelése, beleértve SE-1.
Ezzel a molekuláris mechanizmussal a Larazotid biztosítja a szoros csomópontok gát integritását és gátolja a nem kívánt transzlokációt. makromolekulák például, gliadin.
3.A cöliákia kezelése
Cöliákia (CD) egy autoimmun enteropathia, genetikailag hajlamos egyének gluténnek való kitettsége okozta, és kb 1% világ lakosságának.
Jelenleg, a gluténmentes diéta betartása az egyetlen bevált terápia.
Viszont, a diéta hosszú távú betartása nehéz; a keresztkontaktus szigorú elkerülése nehéz lehet, és a tünetek sok betegnél továbbra is fennállnak.
A lényegében, a Larazotide MOA cöliákiában a zonulin által kiváltott TJ-nyitás szelektív gátlása.
Cöliákia esetén, deamidált gliadin peptidekre adott válaszként, enterocita CXCR3 zonulin felszabadulásához vezet.
A szabad zonulin ezután kölcsönhatásba lép a hámrétegen lévő receptorával, intracelluláris jelátviteli útvonalak kiváltása, amelyek miozin könnyű lánc foszforilációjához vezetnek.
Ez a szoros kapcsolódású fehérjék áthelyeződését eredményezi (mint például a ZO-1, occludin és claudins) és citoszkeleton átrendeződés, aminek következtében javul a bélpermeabilitás.
A larazotide egy kompetitív oktapeptid antagonista, kompetitíven és reverzibilisen kötődik a hámsejtek luminális felületén lévő zonulin receptorokhoz, ezáltal blokkolja ezt a kaszkád jelzési folyamatot, és fenntartja a gát homeosztázist.
Egy mérföldkőnek számító IIb fázisú klinikai vizsgálatot tartalmaz 342 GFD hátterében továbbra is fennálló tünetekkel rendelkező betegek.
Egy adag 0.5 A napi háromszori mg-os adagolás hatékonynak és jobbnak bizonyult, mint a placebó a gyomor-bélrendszeri tünetek csökkentésében, elfogadható biztonságossági és tolerálhatósági profillal a további vizsgálat előtt.
4.Vírusellenes tulajdonságok
Eltekintve a bélben való alkalmazásától gyulladás, A Larazotide jelentős in vitro antivirális hatékonyságot mutat a VZV ellen.
Ez a felfedezés kiterjeszti terápiás potenciálját, és azt jelzi, hogy különböző hatásmechanizmusok működhetnek.
Az in vitro bizonyítékok arra utalnak, hogy a Larazotide gátolja a VZV OKA replikációját és 07-1 törzsekkel EK₅0 a 44.14 μM és 59.06 μM, illetőleg.
Ez az aktivitási szint mérsékelt egy vírusellenes szer esetében.
Viszont, mivel a Larazotide aktivitása viszonylag nagy terápiás ablak, ez jelentős hozzáadott értéket jelent a klinikai fejlesztésben.
Nevezetesen, a citotoxicitás ennek a szernek a gazdasejtekben (Vero sejtek) bemutatta a CC₅₀ értékben 82.5 μM, ~1,4-1,9 közötti TI arányt biztosítva.
Ez szerény, de feltehetően elfogadható biztonsági tényezőre utal olyan vírusellenes koncentrációknál, amelyek hatékonyak.
COA
HPLC
MS
