P21 պեպտիդը խիստ ընտրողական է սինթետիկ պեպտիդ միացություն բարձր ուղեղային պատնեշի թափանցելիությամբ. Վերցված է լայնածավալ հետազոտությունից թարթիչավոր նեյրոտրոֆիկ գործոն (CNTF), CNTF-ն ինքնին բնական է ցիտոկին նեյրոնների ներսում; բազմաֆունկցիոնալ նեյրոտրոֆիկ գործոն.
Գիտնականները հայտնաբերել են, սակայն, որ բնական CNTF կառուցվածքը բարդ է; անցնելու դժվարություն արյունաուղեղային արգելք, իմունոգենություն ռիսկերը, և շատ կարճ կիսամյակը բոլորը լուրջ մարտահրավերներ են ներկայացնում կլինիկական հետազոտության համար.
Կտրման վերլուծությունը և հետագա կրկնվող փորձերը հանգեցրին առանցքային հատվածի նույնականացմանը, Ac-DGGL-NH2. In vitro ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ այս հատվածը պահպանում է սկզբնական նեյրոտրոֆիկ ակտիվությունը, բայց հետագա ողջ թերապևտիկ ներուժը եղել և մնում է սահմանափակ.
Հիմնական խոչընդոտներն են արյունաուղեղային պատնեշի վատ թափանցելիությունը և պլազմային պրոտեազների կողմից գրեթե ամբողջական արագ քայքայումը:; շատ ցածր կենսամատչելիություն in vivo-ն վերջնական արդյունքն է.
Այս հարցերը լուծելու համար բարձր լիպոֆիլային տրիցիկլիկ կառուցվածքը – ադամանտանը մաս – ներկայացվել է. Այս փոփոխությունը հաջողությամբ բարձրացրեց P21-ի թափանցելիությունը, ստերիկ խանգարում ապահովելով պեպտիդի N-տերմինալի առնվազն մասնակի պաշտպանություն պրոթեզերոն հարձակում.
Բարելավված նյութափոխանակության կայունություն և որպես ուղղակի արդյունք հետևեց զգալիորեն երկարաձգված կիսատ կյանքը.
Ընդհանուր առմամբ, P21-ի դիզայնի միջոցով ձեռք է բերվում նյարդաբանական և վարքային էֆեկտների եզակի և հստակ սահմանված շարք.
Հերթականություն
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
CAS համարը
/
Մոլեկուլային բանաձև
C27H41N5O9
Մոլեկուլային քաշը
579.65
P21 Պեպտիդների հետ կապված հետազոտություն
1.CNTF-ի կենսաբանական գործառույթները
Շարժիչային նեյրոնների գոյատևման խթանումից դուրս, նյարդային հաղորդիչների սինթեզի տարբեր ձևերի խթանում, խթանելով նեյրոնային աքսոնի աճը, և պաշտպանելով ինչպես նեյրոնները, այնպես էլ նրանց օժանդակ բջիջները էկզիտոտոքսիկություն և որոշակի տեսակի բորբոքային վնաս, CNTF-ն ակտիվացնում է հիպոթալամուսի հատուկ ազդանշանային ուղիները – հագեցվածության բարձրացումն առավել լավ փաստագրված ազդեցություններից մեկն է.
2.Կլինիկական արդյունավետություն և նեյրոպաշտպանիչ հատկություններ
Կլինիկական փորձարկումները ցույց են տվել, որ P21-ը զգալիորեն գերազանցում է դեղաբանական ակտիվությունը CNTF-ի համեմատ. Հիպոկամպալ նեյրոգենեզ, բոլոր ձևերը սինապտիկ պլաստիկություն, ուսուցման կարողությունը և մի շարք ճանաչողական խանգարումները բոլորն էլ դրական ազդեցություն են ունենում.
Նյարդային պաշտպանիչ ազդեցություն (իշեմիա/ռեպերֆուզիա, նյարդային բորբոքում և օքսիդատիվ սթրես) երևում են նաև, և կանոնակարգված, P21-ի կողմից.
3.Նեյրոգենեզի խթանում և սինապտիկ պլաստիկության բարձրացում
P21-ը բարենպաստ միկրոմիջավայր է ստեղծում տարածման համար, տարբերակում, և նոր նեյրոնների գոյատևումը.
Հատուկ ազդանշանային ուղիների մոդուլյացիա – ԻՆՉՊԵՍ/ՍՏԱՏ առաջնային լինելը, MAPK/ERK-ի որոշ ապացույցներով – պատասխանատու է այս ազդեցության համար.
Սինապտիկ պլաստիկության բարձրացում «ուժի» նուրբ փոփոխությունների միջոցով’ նեյրոնային կապերի ևս մեկ հիմնական մեխանիզմ է; ուսուցման կարողությունն ուղղակիորեն կապված է այս գործընթացի հետ.
Կենդանիների մոդելները ցույց են տալիս զգալի բարելավումներ Երկարաժամկետ հզորացում (ԼՏՊ) հիպոկամպային բջիջների ներսում, Արդյունքում բարելավվում է հիպոկամպուսից կախված ուսուցումը և հիշողության տարբեր ձևերը.
Ֆունդամենտալ ճանաչողական ռեզերվը և ուղեղի ամբողջ կլոր պլաստիկությունը այսպիսով խթանվում են P21-ով.
4.Նյարդային պաշտպանիչ գործառույթ
Ներբջջային հակաօքսիդանտ պաշտպանական ցանցերի վերկարգավորումը լավ փաստագրված ազդեցություն է.
Միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի կայունացում, որոշ ապոպտոտիկ ուղիների արգելակում, և ճնշող (չափից դուրս) նեյրոբորբոքումները բոլորն էլ նպաստում են պաշտպանական վիճակին.
Մոդելավորված փորձարարական նեյրոնային մահ – իշեմիա-հիպոքսիա տեսակ, կամ վերջերս Ալցհեյմերի հիվանդությունը, որը նմանակում է տոքսիններին – կարող է արդյունավետ կերպով արգելակվել P21-ով.
Նեյրոնային բջիջների առնվազն մասնակի ամբողջականության պահպանումը պաշտպանության այս գծի վերջնակետն է; Դրա միջոցով ուսումնասիրվում են իսկական նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների նոր թերապևտիկ ուղիներ.
5.Էներգիայի նյութափոխանակության և ախորժակի կարգավորում
CNTF-ի նախնական կլինիկական ուսումնասիրությունները բացահայտեցին քաշի կորստի ուժեղ ազդեցություն.
P21-ը պահպանում է դրա համար պատասխանատու հիմնական հատվածը. Կլինիկական փորձարկումները հաստատում են ազդեցության կայունությունը.
Լեպտին-STAT3 ուղին (հիպոթալամիկ) հետազոտության ներկա ուշադրության կենտրոնում է; հագեցածության ազդանշաններն ուժեղանում են.
P21-ից քաշի կորուստը և՛ արդյունավետ է, և՛, կարևորը, մկանների պահպանում.
Ինսուլինի նկատմամբ զգայունությունը նույնպես բարելավվում է, մղելով P21-ը գիրության և հարակից նեյրոդեգեներացիայի հնարավոր իդեալական բուժման մեջ.
COA
HPLC
MS
