Sedmelanotida (nama merek Imcivree®) adalah turunan octapeptida siklik dan generasi berikutnya yang kuat dan selektif reseptor melanokortin-4 agonis. Reseptor melanocortin-4 merupakan bagian integral dari sistem saraf pusat homeostatis energi jaringan regulasi.
Setmelanotide memiliki cara kerja yang mirip dengan endogen manusia melanokortin (seperti hormon perangsang α-melanosit, α-MSH), namun telah dikembangkan menjadi jauh lebih kuat, selektif dan stabil secara metabolik dibandingkan alami ligan.
Hal ini terlihat sangat rendah EC50 (konsentrasi efektif setengah maksimal) untuk manusia dan tikus MC4R – 0,27 nM dan 0.28 nM masing-masing, sehingga mencerminkan potensi aktivasi reseptornya yang tinggi.
Setmelanotide mengaktifkan intraseluler kamp memberi sinyal melalui stimulasi reseptor melanocortin-4 yang ada di berbagai bagian otak, termasuk hipotalamus, dan karena itu mengatur nafsu makan, pengeluaran energi dan aktivitas saraf otonom termasuk modulasi kontrol tekanan darah dengan merangsang neuron preganglionik sistem saraf simpatik.
Karena sifat pengikatan reseptornya yang unggul, ini berfungsi sebagai alat yang berharga untuk studi MC4R-protein aksesori (misalnya, MRAP2) interaksi.
Dalam pengaturan klinis, Setmelanotide telah berhasil diterjemahkan menjadi obat terapeutik yang berfokus pada pengobatan sindrom obesitas genetik langka yang berasal dari cacat pada jalur leptin-melanocortin..
Ini juga membalikkan penambahan berat badan yang disebabkan oleh obat-obatan (misalnya, risperidon), memiliki efek anti inflamasi di dalamnya astrosit, dan dapat bertindak secara sinergis dengan intervensi metabolik seperti pembatasan kalori—semuanya menunjukkan nilai ilmiah yang tinggi dan potensi penerapannya di bidang penelitian lain (seperti obesitas, sindrom metabolik Dan gangguan neuroendokrin).
Urutan
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-Nya-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Jembatan disulfida:Cys2-Cys8)
Nomor CAS
920014-72-8
Rumus Molekuler
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Berat Molekul
694.91
Penelitian Setmelanotida
1.Jalur MC4R dan MOA Setmelanotide
MC4R adalah Reseptor berpasangan protein G (GPCR) yang terutama diekspresikan di sistem saraf pusat, terutama dalam beberapa inti hipotalamus.
Area-area ini mewakili lokasi inti untuk merasakan isyarat metabolisme dan mengendalikan perilaku makan dan keseimbangan energi.
Dalam kondisi fisiologis, jalur MC4R ini berpartisipasi dalam penghambatan nafsu makan dan stimulasi pengeluaran energi.
Jalur ini biasanya distimulasi oleh hormon perangsang α-melanosit (α-MSH, A POMC turunan) diproduksi oleh neuron POMC di nukleus arkuata.
Aktivasi MC4R oleh α-MSH menginduksi aliran sinyal hilir yang menekan nafsu makan dan asupan makanan.
Namun jika terdapat mutasi pada gen POMC yang menghambat sintesis α-MSH, MC4R akan tetap “tidak aktif” karena tidak menerima aktivasi apapun oleh ligan endogennya.
Gangguan sinyal ini berakibat patologis, nafsu makan yang tidak terkendali dan obesitas morbid berikutnya.
Penemuan obat untuk jalur MC4R terkenal sulit sebelum Setmelanotide.
Agonis MC4R non-selektif awal menimbulkan efek samping yang tidak dapat ditoleransi seperti pigmentasi kulit dan disfungsi seksual dengan merangsang aktivitas lain secara bersamaan. reseptor melanokortin (yaitu, MC1R, MC3R, dan MC5R).
Tujuan pengembangan Setmelanotide sangatlah jelas: untuk mencapai selektivitas tinggi bagi MC4R untuk mengoptimalkan efeknya dalam menekan nafsu makan dan meningkatkan pengeluaran energi serta meminimalkan efek samping terkait pengikatan di luar target.
Mekanisme inti yang melekat pada agonis MC4R eksogen Setmelanotide adalah bertindak sebagai pengganti α-MSH, merangsang MC4R secara langsung untuk memperbaiki patofisiologi di bagian hulu dan memulihkan sinyal penting untuk keseimbangan energi.
Efek molekuler dan seluler Setmelanotide pada akhirnya diterjemahkan ke dalam respons fisiologis sistemik yang mendalam.
Dengan menstimulasi neuron MC4R di tempat penting di seluruh otak seperti PVN hipotalamus, Setmelanotide mampu:
Studi Obesitas dan Sindrom Obesitas Genetik Langka: Setmelanotide adalah alat penting dalam mempelajari fungsi jalur MC4R.
Lebih khusus lagi, telah terbukti efektif dalam mengobati bentuk obesitas genetik langka karena kekurangan POMC, penyakit kusta atau PCSK1 dan membalikkan obesitas dini yang serius akibat mutasi pada jalur MC4R.
Setmelanotide bertindak mengembalikan fungsi pengaturan keseimbangan energi dengan mengaktifkan jalur MC4R, menyebabkan penurunan berat badan secara signifikan, berkurangnya rasa lapar, dan peningkatan parameter metabolisme.
2.Pengaturan Fungsi Peradangan
Studi Setmelanotide pada astrosit menunjukkan bahwa ia memiliki fungsi anti-inflamasi khusus.
Dalam pro-inflamasi sitokin (TNF-α/IFN-γ)– astrosit yang diaktifkan, Setmelanotide dapat secara dramatis menekan aktivasi jalur pensinyalan NF-κB dan menurunkan sekresi obat proinflamasi. kemokin (seperti CCL2 Dan CXCL10).
Selain menghambat peradangan, Setmelanotide juga menginduksi astrosit untuk mengeluarkan sitokin IL-6 Dan IL-11 yang bisa berpromosi polarisasi makrofag menjadi fenotipe anti-inflamasi (Tipe M2).
3.Peningkatan Pengeluaran Energi
Selain langsung mengurangi asupan makanan (konsumsi), Setmelanotide juga meningkatkan pengeluaran energi istirahat (REE).
Ini seperti menekan tombol metabolisme tubuh, memungkinkannya membakar kalori bahkan saat istirahat seperti sedang berolahraga.
Setmelanotide menghasilkan peningkatan yang besar laju metabolisme basal (BMR) dan pengeluaran energi aktif (AEA) , menyebabkan penurunan berat badan yang cepat pada model tikus yang mengalami obesitas (misalnya, model sindrom Magel2-null).
Hasil bagi pernapasan (RER) penurunan pada hewan setelah pengobatan, yang menunjukkan bahwa tubuh beralih dari oksidasi karbohidrat ke lemak, diperlukan untuk menguras hati dan menyimpan lemak.
Pengeluaran energi istirahat (REE) ditingkatkan sebesar 6.4% dengan Setmelanotide dalam studi Fase III pada subjek obesitas yang sehat, selama durasi pengobatan yang relatif singkat 72 jam (111 kkal/24 jam).
Artinya tubuh pasien membakar kalori ekstra, tanpa perubahan pola makan apa pun.
4.Peningkatan Kesehatan Metabolik
Setmelanotide tidak hanya menyebabkan penurunan berat badan tetapi juga menunjukkan pembalikan penyakit metabolik terkait obesitas, termasuk steatosis hati dan resistensi insulin.
Pengobatan setmelanotide tidak hanya mengurangi berat badan, tetapi juga mengurangi kandungan lemak hati, dan kerusakan hati.
Ini bukan hanya efek penurunan berat badan tetapi juga peningkatan langsung pada fungsi hati.
Secara bersamaan, kadar insulin puasa pasien menurun drastis seiring dengan membaiknya resistensi insulin, mencerminkan keadaan metabolisme glukosa yang membaik.
Ketika massa lemak menurun, kadar serum leptin juga jatuh.
Hal ini umumnya diyakini sebagai indikator kesehatan metabolisme yang lebih baik – karena kadar leptin yang terlalu tinggi seringkali mengindikasikan obesitas dan resistensi insulin.
COA
HPLC
MS
