ARA-290

ARA-290 è un piccolo peptide derivato dal dominio strutturale dell'elica β dell'eritropoietina (EPO). È noto da tempo che l'EPO agisce oltre a stimolare l'eritropoiesi nel midollo osseo. Questa glicoproteina, prodotta nel rene, è stata trovata in grado di stimolare la crescita dei vasi sanguigni, promuovere la sopravvivenza delle cellule, alterare la pressione sanguigna e proteggere la neuropatia diabetica.ARA-290 ha gli effetti neuroprotettivi e analgesici dell'EPO senza stimolare l'eritropoiesi.1 ARA-290 ha completato la sua sperimentazione di Fase II ed è pronto a entrare in una sperimentazione di Fase III per una serie di applicazioni nel diabete e nella tubercolosi autoimmune. nodulare per varie applicazioni. Il peptide è attualmente oggetto di grande attenzione per la sua capacità di controllare il dolore neuropatico, ma è in fase di studio anche come potenziale stimolante della riparazione delle ferite diabetiche croniche, come farmaco immunomodulante e come potenziale trattamento del lupus eritematoso sistemico. (lupus o lupus eritematoso sistemico).

Salute vascolare

L'ischemia retinica è causata da una serie di processi patologici ed è la principale causa di cecità nei Paesi industrializzati. La capacità di proteggere le cellule epiteliali retiniche dalle lesioni o di promuoverne la rigenerazione dopo le lesioni può contribuire a ridurre il carico della malattia. Studi sui topi hanno dimostrato che ARA-290 protegge le cellule endoteliali formanti colonie dalla distruzione causata dall'infiammazione. In questo modo, ARA-290 prolunga la sopravvivenza delle cellule e aiuta le cellule endoteliali formanti colonie (ECFC) a riparare e ricostruire i vasi sanguigni [2].

Altri studi sui topi hanno dimostrato che l'ARA-290 aumenta la proliferazione, la migrazione e la longevità delle ECFC in tutto il sistema vascolare. L'ARA-290 sembra inoltre potenziare la capacità di homing delle ECFC, aiutandole a indirizzare meglio le aree del sistema vascolare che necessitano di riparazione. Si spera che questa funzione non solo contribuisca a potenziare il ruolo delle ECFC endogene, ma anche a migliorare la capacità delle ECFC trapiantate di riparare il sistema vascolare e ripristinare il flusso sanguigno nei tessuti ischemici [3]. Se il trapianto di ECFC avrà successo, l'ARA-290 potrebbe aprire un campo completamente nuovo di terapie mediche, consentendo il trapianto di cellule funzionali per la riparazione dei tessuti, la produzione di ormoni, la costruzione di proteine e altro ancora.

Riduzione delle citochine infiammatorie

Studi sui topi hanno dimostrato che ARA-290 può promuovere la sopravvivenza delle isole trapiantate inibendo l'attivazione dei macrofagi. Il trattamento del diabete mediante il trapianto di isole sane produttrici di insulina è stato per molti anni il Santo Graal dell'endocrinologia. A differenza dell'insulina esogena, le isole forniscono un controllo più fisiologico del glucosio nel sangue, riducendo notevolmente le complicanze comuni anche nel diabete ben controllato. Purtroppo, le cellule dell'isolotto non sopravvivono a lungo dopo il trapianto, per cui la procedura è stata quasi abbandonata. Tuttavia, con lo sviluppo di ARA-290, la situazione potrebbe cambiare. Studi sui topi hanno dimostrato che questi peptidi inibiscono citochine infiammatorie come IL-6, IL-12 e TNF-α, prolungando in modo significativo la sopravvivenza delle isole trapiantate [4].

La capacità di ARA-290 di contrastare la normale risposta infiammatoria sembra essere mediata dal legame del peptide con il recettore protettivo dei tessuti (TPR), che aumenta la protezione dei tessuti e contribuisce a modulare il sistema immunitario. Anche l'EPO si lega al TPR, ma ha molti effetti collaterali cardiovascolari ed ematopoietici, che lo rendono non disponibile come approccio terapeutico in molti casi, se non nella maggior parte. Legandosi al TPR senza promuovere alcuni degli altri effetti dell'EPO, i peptidi come ARA-290 contribuiscono a ridurre l'apoptosi e a diminuire i livelli di citochine infiammatorie dannose. Il risultato finale è una protezione dei tessuti e una loro migliore rigenerazione. Entrambe queste caratteristiche si traducono in una riduzione della morbilità e della mortalità, in una più rapida guarigione delle ferite, in una minore formazione di cicatrici e in un rapido recupero funzionale dopo una lesione [5].

Protezione dei tessuti

Studi sui topi hanno dimostrato che ARA-290 può contribuire a promuovere la sopravvivenza delle isole trapiantate inibendo l'attivazione dei macrofagi. Per molti anni, il trattamento del diabete mediante il trapianto di isole sane produttrici di insulina è stato il Santo Graal dell'endocrinologia. A differenza dell'insulina esogena, le isole forniscono un controllo più fisiologico del glucosio nel sangue, riducendo notevolmente le complicanze comuni anche nel diabete ben controllato. Purtroppo, le cellule dell'isolotto non sopravvivono a lungo dopo il trapianto, per cui la procedura è stata quasi abbandonata. Tuttavia, con lo sviluppo di ARA-290, la situazione potrebbe cambiare. Studi sui topi hanno dimostrato che questi peptidi inibiscono citochine infiammatorie come IL-6, IL-12 e TNF-α, prolungando in modo significativo la sopravvivenza delle isole trapiantate [4].

La capacità di ARA-290 di contrastare la normale risposta infiammatoria sembra essere mediata dal legame del peptide con il recettore protettivo dei tessuti (TPR), che aumenta la protezione dei tessuti e contribuisce a modulare il sistema immunitario. Anche l'EPO si lega al TPR, ma ha molti effetti collaterali cardiovascolari ed ematopoietici, che lo rendono non disponibile come approccio terapeutico in molti casi, se non nella maggior parte. Legandosi al TPR senza promuovere alcuni degli altri effetti dell'EPO, i peptidi come ARA-290 contribuiscono a ridurre l'apoptosi e a diminuire i livelli di citochine infiammatorie dannose. Il risultato finale è una protezione dei tessuti e una loro migliore rigenerazione. Queste due caratteristiche si traducono in una riduzione della morbilità e della mortalità, in una più rapida guarigione delle ferite, in una minore formazione di cicatrici e in un rapido recupero funzionale dopo una lesione [5].

Sistema immunitario

La TPR è espressa su una varietà di cellule immunitarie, tra cui macrofagi, cellule dendritiche, mastociti e linfociti (soprattutto cellule T). È sempre più evidente che l'ARA-290 e peptidi simili possono legarsi al TPR delle cellule immunitarie e influenzare direttamente la loro funzione.

Per quanto riguarda i macrofagi, ARA-290 stimola il TPR per ridurre significativamente l'escrezione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-6. È interessante notare che, sebbene la downregulation della risposta immunitaria porti in alcuni casi a una riduzione della clearance dei patogeni, diminuisce la gravità della malattia e aiuta a prevenire l'insorgenza di processi patologici a lungo termine. È stato inoltre dimostrato che l'attivazione del TPR limita le vie di secrezione delle chemochine dei macrofagi, riducendo così l'infiltrazione di citochine infiammatorie e promuovendo al contempo il reclutamento di macrofagi tissutali (macrofagi residenti) nell'area della lesione. Il risultato finale sembra essere una migliore guarigione dei tessuti e una riduzione degli effetti collaterali infiammatori.

Altre ricerche suggeriscono che l'ARA-290 possa contribuire ad alterare la presentazione dell'antigene da parte delle cellule dendritiche, modificando così l'immunità adattativa e quindi la resistenza a lungo termine agli agenti patogeni a cui l'organismo è stato esposto. Sebbene questo possa sembrare un aspetto negativo, è importante ricordare che l'immunità adattativa è uno dei principali fattori di rigetto di organi e tessuti dopo il trapianto. La capacità di regolare e mettere a punto questo processo aiuta a ridurre al minimo il rigetto di innesti che vanno dai trapianti di rene e di cuore ai trapianti di midollo osseo e ai trapianti sperimentali [5], [6].

I modulatori del sistema immunitario come ARA-290 hanno molteplici applicazioni. Forse la più promettente riguarda la colite. La colite può essere il risultato di un'infezione o di malattie autoimmuni croniche come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Attualmente, il trattamento della colite autoimmune è limitato a farmaci iniettabili con molteplici effetti collaterali. La possibilità di trattare la colite con immunomodulatori più selettivi potrebbe alleviare le sofferenze di molti pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali [7].

Un'altra potenziale strada per gli effetti immunomodulatori di ARA-290 è il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES). Studi sui topi hanno dimostrato che la somministrazione di ARA-290 sopprime i livelli di autoanticorpi (ANA e anti-dsDNA), che sono marcatori per la diagnosi del LES e indicatori della gravità della malattia. Inoltre, ARA-290 ha ridotto il danno renale, che spesso contribuisce alla morbilità e alla mortalità nel lupus eritematoso sistemico (LES). Questi risultati suggeriscono che ARA-290 potrebbe fornire la prima terapia veramente mirata per il LES [8].

Percezione del dolore

È noto da tempo che il sistema immunitario svolge un ruolo nella percezione del dolore (percezione delle lesioni), ma è stato difficile sviluppare modulatori effettori di questo meccanismo del dolore. In particolare, il sistema immunitario svolge un ruolo importante nello sviluppo del dolore neuropatico (basato sui nervi) (ad esempio, le neuropatie che si verificano nel diabete). Il dolore neuropatico è notoriamente difficile da gestire, ma alcuni studi hanno dimostrato che agendo sui recettori IRR (Innate Repair Receptors) si può ridurre l'infiammazione e alleviare il dolore neuropatico. L'ARA-290 è noto per agire su questo recettore, ma nuove ricerche suggeriscono che inibisce anche l'attività del canale TRPV1. [I canali TRPV1, noti anche come recettori della capsaicina, sono responsabili della percezione del calore e del dolore bruciante associato, che si manifesta frequentemente nelle malattie neuropatiche. La capacità di ARA-290 di agire su questo recettore lo rende utile per il trattamento del dolore associato a diabete, sclerosi multipla, chemioterapia e amputazioni.

La perdita di piccole fibre nervose è una conseguenza di alcune malattie autoimmuni, in particolare della tubercolosi e del diabete. Nota anche come neuropatia a piccole fibre, questa condizione si verifica quando le piccole fibre della pelle responsabili della temperatura e della sensazione di dolore si deteriorano. I sintomi variano in gravità e possono variare da una sensazione di spilli e aghi alla sensazione di sabbia nelle scarpe o di rughe nei calzini. Il dolore è di solito di breve durata ma intenso e può presentarsi più volte al giorno. Nei casi peggiori, il dolore può diventare costante e di solito si manifesta come una sensazione di bruciore. Studi su pazienti con perdita di piccole fibre nervose hanno dimostrato che il trattamento con ARA-290 aumenta il numero di piccole fibre nervose e riduce significativamente il dolore. Ciò suggerisce che ARA-290 può essere efficace nel trattamento dei danni ai nervi che si verificano in condizioni come la tubercolosi, il diabete mellito, la disfunzione tiroidea, la celiachia, l'HIV e altre condizioni [10], [11].

Farmaco orfano

Nel 2016, Araim Pharmaceuticals ha annunciato che la FDA le ha concesso lo status di farmaco orfano per esplorare l'efficacia della cipinatide giornaliera per il trattamento dei pazienti con neuropatia tuberosa dolorosa. Un anno dopo, il Chief Scientific Officer Michael Brines, insieme a molti altri, ha pubblicato un documento che rivela i benefici di ARA-290 nel trattamento del dolore dei nervi periferici e delle piccole fibre nervose.

Secondo il Dr. Brines e i suoi colleghi, l'ARA-290 (cibinetide) è in fase di preparazione per l'uso in studi di Fase 3 per il trattamento della neuropatia. Questo peptide ha il potenziale per trattare i circa 87 milioni di americani che soffrono di danni ai nervi e dei disturbi ad essi correlati. ARA-290 sembra persino svolgere un ruolo nell'accelerare la guarigione delle ferite danneggiate nei topi diabetici, suggerendo che il peptide potrebbe aiutare a evitare le amputazioni e le ulcere croniche di cui soffrono molti pazienti diabetici in età avanzata [12].

Generalizzazione

Sebbene l'ARA-290 abbia ricevuto molta attenzione per il suo nuovo meccanismo di controllo del dolore neuropatico, il peptide ha ricevuto attenzione anche per le sue proprietà immunomodulatorie, la sua capacità di stimolare la riparazione delle ferite e come potenziale mezzo di protezione del sistema vascolare durante le lesioni ischemiche. L'area di ricerca più avanzata riguarda la capacità di ARA-290 di modulare il dolore neuropatico. Il peptide è attualmente in fase II e III di sperimentazione per il trattamento rispettivamente della neuropatia diabetica e della neuropatia nodulare. Vi è inoltre interesse per l'uso del peptide nel trattamento del lupus eritematoso sistemico e delle sindromi dolorose associate a sclerosi multipla, HIV, celiachia e altro. Cresce anche l'interesse per l'uso di ARA-290 come potenziale modificatore della malattia nelle patologie infiammatorie intestinali.

ARA-290 ha dimostrato effetti collaterali minimi, bassa biodisponibilità orale ed eccellente biodisponibilità sottocutanea nei topi. La dose per chilogrammo nei topi non è destinata all'uomo. ARA-290 è venduto da MOL Changes solo a scopo educativo e di ricerca scientifica e non per il consumo umano. Acquistare ARA-290 solo se si è ricercatori autorizzati.