Liraglutide

Effetti insulinotropici enterici del GLP-1

Secondo il Dr. Holst, il ruolo forse più importante del GLP-1 è il cosiddetto "enteroglucagone". Il glucagone è un gruppo di ormoni metabolici rilasciati dal tratto gastrointestinale che provocano una diminuzione dei livelli di glucosio (zucchero) nel sangue e il GLP-1 ha dimostrato di essere uno dei due ormoni più importanti che stimolano l'azione del glucagone nei modelli di roditori (l'altro è il GIP). Sebbene i livelli circolanti di GIP siano circa 10 volte superiori a quelli di GLP-1, è dimostrato che GLP-1 è la più potente delle due molecole, soprattutto quando i livelli di glucosio nel sangue sono piuttosto elevati.

I recettori del GLP-1 sono stati trovati sulla superficie delle cellule beta pancreatiche, suggerendo che il GLP-1 stimola direttamente l'azione citosolica dell'insulina nel pancreas. Quando viene utilizzato in combinazione con le sulfoniluree, è stato dimostrato che il GLP-1 promuove la secrezione di insulina in misura sufficiente a provocare una lieve ipoglicemia fino al 40% dei soggetti; inoltre, l'aumento della secrezione di insulina è naturalmente associato a una serie di effetti trofici, tra cui l'aumento della sintesi proteica, la diminuzione del catabolismo proteico e l'aumento dell'assorbimento di aminoacidi da parte del muscolo scheletrico.

GLP-1 e beta citoprotezione

Studi su modelli animali hanno dimostrato che il GLP-1 stimola la crescita e la proliferazione delle β-cellule pancreatiche e può stimolare la differenziazione di nuove β-cellule in cellule progenitrici dell'epitelio duttale pancreatico. Gli studi hanno anche dimostrato che il GLP-1 inibisce l'apoptosi delle β-cellule e, nel complesso, questi effetti spostano il consueto equilibrio tra crescita e morte delle β-cellule verso la crescita, suggerendo che il peptide può essere utile nel trattamento del diabete e nella protezione del pancreas da danni che compromettono le β-cellule.

In uno studio particolarmente interessante, è stato dimostrato che il GLP-1 inibisce la morte delle cellule β causata da elevati livelli di citochine infiammatorie. In effetti, i modelli murini di diabete di tipo 1 suggeriscono che il GLP-1 protegge le cellule dell'isoletta dalla distruzione e potrebbe essere utile per prevenire l'insorgenza del diabete di tipo 1.

GLP-1 e appetito

Studi sui topi hanno dimostrato che l'iniezione di GLP-1 e del suo analogo, GLP-1, nel cervello dei topi riduce la voglia di mangiare e sopprime l'assunzione di cibo. Sembra che il GLP-1 possa effettivamente migliorare il senso di sazietà, aiutando gli individui a sentirsi più pieni e riducendo indirettamente la fame. Recenti studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione due volte al giorno di un agonista del recettore GLP-1 ai topi determina una graduale perdita di peso lineare. Per un lungo periodo di tempo, questa perdita di peso è stata associata a miglioramenti significativi dei fattori di rischio cardiovascolare e a riduzioni dei livelli di emoglobina glicata, che sono marcatori surrogati della gravità del diabete e della qualità del controllo glicemico ottenuto con il trattamento.

Potenziali benefici cardiovascolari del GLP-1

È ormai noto che i recettori del GLP-1 sono distribuiti in tutto il cuore e in alcuni casi migliorano la funzione cardiaca aumentando la frequenza cardiaca e riducendo la pressione ventricolare sinistra terminale-diastolica (LVEDP); quest'ultimo aspetto può sembrare poco, ma una LVEDP elevata è stata associata all'ipertrofia ventricolare sinistra, al rimodellamento cardiaco e infine all'insufficienza cardiaca.

Recenti evidenze suggeriscono addirittura che il GLP-1 possa svolgere un ruolo nella riduzione dei danni complessivi causati dall'infarto. Il peptide sembra migliorare l'assorbimento del glucosio da parte del miocardio, aiutando così i cardiomiociti in stato ischemico a ricevere i nutrienti necessari per continuare a funzionare ed evitare la morte cellulare programmata. L'aumento della captazione del glucosio in queste cellule sembra essere indipendente dall'insulina.

È stato dimostrato che infusioni massicce di GLP-1 nei cani migliorano la funzione ventricolare sinistra e riducono la resistenza vascolare sistemica. Quest'ultimo effetto può contribuire ad abbassare la pressione sanguigna e ad alleviare lo stress cardiaco, che a sua volta può contribuire a ridurre le conseguenze a lungo termine dell'ipertensione, come il rimodellamento del ventricolo sinistro, l'ispessimento vascolare e l'insufficienza cardiaca. Il Dr. Holst ha affermato che la somministrazione di GLP-1 dopo una lesione cardiaca "migliora costantemente le prestazioni del miocardio in modelli animali sperimentali e nei pazienti".

GLP-1 e cervello

È stato dimostrato che il GLP-1 può migliorare l'apprendimento e contribuire a proteggere i neuroni da malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. Uno studio ha dimostrato che il GLP-1 può migliorare l'apprendimento associativo e spaziale nei topi e persino migliorare i deficit di apprendimento nei topi con difetti genetici specifici. Nei topi che hanno sovraespresso i recettori del GLP-1 in alcune aree del cervello, l'apprendimento e la memoria sono risultati significativamente migliori rispetto ai controlli normali.

Altri studi sui topi hanno dimostrato che il GLP-1 aiuta a prevenire i danni neuronali eccitotossici e protegge completamente dall'apoptosi indotta dal glutammato in un modello di topo neurodegenerativo. Il peptide ha persino stimolato la crescita dei neuriti in cellule coltivate. I ricercatori sperano che ulteriori studi sul GLP-1 rivelino come possa essere utilizzato per arrestare o invertire alcune malattie neurodegenerative.

È interessante notare che il GLP-1 e il suo analogo exendin-4 hanno dimostrato in modelli murini di ridurre i livelli di β-amiloide nel cervello e le proteine precursori della β-amiloide presenti nei neuroni. La β-amiloide è uno dei principali componenti delle placche osservate nella malattia di Alzheimer e, sebbene le placche non siano necessariamente note come causa della malattia, sono correlate alla gravità della stessa. Resta da vedere se la prevenzione dell'accumulo di beta-amiloide prevenga gli effetti della malattia di Alzheimer, ma lo studio offre almeno un indizio allettante su come gli scienziati potrebbero intervenire nella progressione dal decadimento cognitivo lieve alla malattia di Alzheimer vera e propria.