LL-37

LL-37 è un efficace agente antimicrobico

LL-37 fa parte del sistema immunitario innato ed è quindi uno dei primi ad essere attivato durante le infezioni. Studi sulle infezioni cutanee hanno dimostrato che i livelli normali di LL-37 nella pelle sono molto bassi, ma il peptide si accumula rapidamente in presenza di agenti patogeni. È stato dimostrato che questo peptide agisce sinergicamente con altre proteine (ad esempio, la β-defensina 2 umana) per combattere le infezioni.

LL-37 agisce principalmente legandosi al lipopolisaccaride batterico (LPS), che è uno dei principali componenti della membrana esterna dei batteri Gram-negativi.L'LPS è un componente chiave dell'integrità della membrana di questi batteri.La capacità di LL-37 di legarsi e interferire con l'LPS significa che è estremamente letale per alcuni batteri. Esiste un interesse nell'utilizzo di peptidi esogeni per il trattamento di gravi infezioni batteriche nell'uomo.

Sebbene LL-37 agisca sui componenti della membrana cellulare dei batteri Gram-negativi, è comunque efficace contro i batteri Gram-positivi. Questo potrebbe renderlo un trattamento utile per le infezioni da stafilococco e altri batteri gravi. Studi in vitro hanno dimostrato che LL-37 potenzia l'azione del lisozima, un enzima responsabile della distruzione dei batteri Gram-positivi come lo Staphylococcus aureus.

LL-37 e malattie polmonari

Come già detto, l'LPS non è un elemento esclusivo delle pareti cellulari batteriche. Si trova in molti organismi diversi e in alcuni casi viene trasportato nell'aria quando l'ambiente è contaminato da muffe o altri funghi. Quando l'LPS viene inalato, il normale tessuto polmonare reagisce. Purtroppo, questa risposta è spesso insufficiente a prevenire la sindrome da polvere tossica e la patogenesi di malattie respiratorie come l'asma e la BPCO. L'uso di LL-37 come trattamento inalatorio per la sindrome da polvere tossica è attualmente in fase di studio.

Una delle principali proprietà di LL-37 (almeno nei polmoni) sembra essere l'attrazione delle cellule epiteliali delle vie aeree verso il sito della lesione, facilitando la guarigione della ferita e la crescita dei vasi sanguigni necessari per fornire nutrienti ai nuovi tessuti.LL-37 sembra essere un importante modulatore omeostatico nelle vie aeree, così come è stato scoperto essere un regolatore omeostatico della funzione immunitaria, così come è stato scoperto essere un regolatore omeostatico della funzione immunitaria.

Comprendere il ruolo di LL-37 nell'artrite

Studi sui ratti hanno evidenziato elevate concentrazioni di LL-37 nelle articolazioni colpite da artrite reumatoide. In particolare, il peptide sembra essere associato agli eventi patologici dell'artrite. Tuttavia, non è chiaro se questo peptide sia un fattore patogeno o se la sua upregulation in queste articolazioni sia parte del tentativo dell'organismo di controllare il processo patologico.Tuttavia, ci sono diversi elementi che suggeriscono che LL-37 sia benefico per l'infiammazione piuttosto che un fattore patogeno.

In primo luogo, non ci sono prove che LL-37 o qualsiasi altro peptide antimicrobico sia coinvolto nella patogenesi delle malattie infiammatorie. Ciò non esclude che il peptide sia un fattore patogeno, ma le prove sono decisamente contrarie. In particolare, la carenza di LL-37 non influisce sui risultati nei modelli animali di artrite o lupus. In altre parole, gli animali privi di LL-37 presentano la stessa progressione patologica di quelli con il peptide. Sulla base di questi risultati, gli scienziati propongono che la risposta agli antimicrobici nell'artrite possa essere il risultato di una sovraespressione diffusa del peptide nei tessuti infiammati, in altre parole che sia casuale.

Studi su modelli murini di artrite hanno dimostrato che i peptidi derivati da LL-37 prevengono il danno al collagene che spesso si verifica nell'artrite infiammatoria. Sulla base di questo studio, è ragionevole ipotizzare che LL-37 possa avere un'attività protettiva contro l'artrite, il che potrebbe spiegare la sua elevata concentrazione nei tessuti gravemente infiammati, dal momento che la somministrazione diretta di questi peptidi alle articolazioni colpite riduce la gravità della malattia e i livelli sierici di anticorpi anti-collagene di tipo II. Questa ipotesi è supportata dal fatto che LL-37 e i suoi derivati hanno dimostrato di modulare l'infiammazione indotta dall'interleuchina 32, una molecola direttamente correlata alla gravità dell'artrite infiammatoria.

L'artrite è anche associata all'upregulation del Toll-like receptor 3 nei fibroblasti del liquido sinoviale, un fattore che può esacerbare l'artrite aumentando i livelli di citochine infiammatorie.LL-37 ha dimostrato di legarsi al TLR4 e di promuovere effetti pro- o anti-infiammatori. Il suo ruolo nel contesto dell'upregulation del TLR3 è sconosciuto, ma la ricerca è in corso. Dato che in passato si è visto che LL-37 riduce selettivamente le risposte pro-infiammatorie dei macrofagi, l'idea che possa ridurre selettivamente l'infiammazione non è irragionevole.

LL-37 e intestino

Studi su colture cellulari hanno dimostrato che LL-37 ha molteplici effetti sull'intestino. In primo luogo, il peptide aumenta la migrazione cellulare necessaria per mantenere la barriera epiteliale intestinale. In secondo luogo, l'LL-37 riduce l'apoptosi nell'infiammazione intestinale, contribuendo a rallentare la patogenesi di diverse condizioni infiammatorie. Nel complesso, questo studio suggerisce che l'LL-37 può essere un'efficace terapia aggiuntiva per le malattie infiammatorie intestinali, dopo interventi chirurgici intestinali o per le infezioni intestinali acute. Potrebbe anche rivelarsi utile come coadiuvante della terapia antibiotica, aiutando a prevenire gli effetti collaterali gastrointestinali che di solito limitano l'uso degli antibiotici orali.

LL-37 non funziona da solo nell'intestino; si accoppia nuovamente con la β-defensina 2 umana per promuovere la guarigione delle ferite. Studi su colture cellulari hanno dimostrato che questi peptidi agiscono sinergicamente per riparare e mantenere l'epitelio intestinale, riducendo la morte cellulare legata al TNF. Attualmente, gli inibitori del TNF-α sono il pilastro del trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Sono farmaci efficaci, ma hanno molti effetti collaterali gravi, tra cui l'aumento del rischio di infezioni gravi come la tubercolosi. Lo sviluppo di trattamenti a base di LL-37 per le malattie infiammatorie intestinali può contribuire a ridurre la dipendenza dagli inibitori del TNF-α e a migliorare la morbilità e la mortalità in questo gruppo di pazienti.

LL-37 e cancro all'intestino

Gli studi su LL-37 e cancro hanno prodotto risultati contrastanti, ma il peptide sembra essere benefico nei tumori intestinali e gastrici, compreso il carcinoma orale a cellule squamose associato al fumo e al consumo di tabacco. È interessante notare che questi effetti sembrano essere mediati dalla via della vitamina D-dipendente, il che potrebbe spiegare perché l'assunzione della vitamina prima è associata a un rischio ridotto di tumori gastrointestinali. La vitamina D sembra indurre un'attività antitumorale nei macrofagi associati ai tumori tramite LL-37.

LL-37 e crescita dei vasi sanguigni

LL-37 sembra innescare la sintesi di prostaglandina E2 (PGE2) nelle cellule endoteliali. La PGE2 è associata al dolore infiammatorio e alla crescita vascolare, ma questi effetti variano a seconda del luogo in cui la molecola è espressa. Nelle cellule endoteliali, la PGE2 innesca lo sviluppo dei vasi sanguigni in un processo chiamato angiogenesi, che può essere positivo o negativo a seconda del contesto specifico. La capacità di regolare l'angiogenesi è stata al centro di molte ricerche negli ultimi decenni, in quanto influisce sullo sviluppo del cancro, sulle malattie cardiache, sugli esiti dell'ictus, sulla guarigione delle ferite, ecc. L'attività di LL-37 fornisce un approccio utile per esplorare le vie angiogeniche e un modello per potenziali interventi futuri volti a promuovere la crescita dei vasi sanguigni quando è necessaria (ad esempio, nelle malattie cardiache) e a inibire la crescita dei vasi sanguigni quando è dannosa (ad esempio, il cancro).