PE22-28

Che cos'è il TREK-1?

Il recettore principale a cui si legano la spadina e il PE-22-28 è il TREK-1, un canale del potassio a due poli che è regolato da molte molecole diverse. Appartiene a una grande famiglia di canali bipolari del potassio, importanti per la regolazione dell'eccitabilità neuronale. Il TREK-1, in particolare, si trova nelle regioni cerebrali che controllano le emozioni, la memoria e l'apprendimento. Queste regioni includono la corteccia prefrontale, l'amigdala e l'ippocampo. Stimolando l'attività di TREK-1 si riduce l'eccitabilità neuronale, mentre diminuendo la funzione di TREK-1 si aumenta l'eccitabilità e la probabilità di eventi depolarizzanti. Diminuendo l'eccitabilità neuronale, TREK-1 può contribuire a prevenire l'eccitotossicità.

Depressione

Studi su modelli murini di depressione hanno dimostrato che il PE-22-28 è più efficace nell'invertire i sintomi della depressione rispetto a qualsiasi trattamento attualmente in uso, con minori effetti collaterali. Infatti, è stato dimostrato che il PE-22-28 è in grado di alleviare la depressione in soli 4 giorni, senza alcun effetto collaterale su altre funzioni controllate dai canali TREK-1.

Esiste una forte evidenza che i pazienti con depressione e altri disturbi affettivi hanno un ippocampo più piccolo (volume ridotto). Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che la somministrazione a lungo termine di antidepressivi classici (inibitori selettivi della ricaptazione della 5-HT o della noradrenalina) promuove la neurogenesi nell'ippocampo di roditori adulti e porta a un aumento del volume dell'ippocampo.PE-22-28 La capacità di invertire questa perdita di volume attraverso la stimolazione della neurogenesi suggerisce che si stanno contrastando le cause alla radice della depressione e può contribuire a far luce sull'assenza nella depressione di alcune delle vie fisiologiche sottostanti.

Il fatto che la spadina e il PE-22-28 non causino effetti collaterali è importante quanto il ruolo di questi peptidi. Gli attuali trattamenti per la depressione hanno molti effetti collaterali noti, che vanno dal suicidio alle alterazioni della libido e ai problemi cognitivi. In effetti, gli effetti collaterali sono il motivo principale per cui le persone smettono di usare gli antidepressivi e sono riluttanti a tornare ad usarli anche dopo che la loro depressione è peggiorata. Anche la ketamina, un farmaco recentemente pubblicizzato come potenziale trattamento ad azione rapida per la depressione, ha molti effetti collaterali, tra cui delirio, allucinazioni, tremori muscolari, pressione alta e aumento della frequenza cardiaca. Di conseguenza, i medici sono stati riluttanti a usare la ketamina per la depressione a causa della gamma e della gravità dei suoi effetti collaterali, nonostante il suo rapido inizio d'azione.

Inizialmente si temeva che la spadina causasse anche una serie di effetti collaterali, in quanto i recettori TREK-1 sono associati alla sensibilità al dolore, alle convulsioni e all'ischemia miocardica. Si temeva inoltre che la spadina e il PE-22-28 potessero inibire le correnti nei canali TREK-2, TRAAK, TASK e TRESK, provocando ulteriori effetti collaterali. Tuttavia, gli studi condotti sui topi hanno dimostrato che non sono stati osservati effetti collaterali di questo tipo e, di fatto, il PE-22-28 ha uno dei minori effetti collaterali di qualsiasi altro trattamento depressivo esistente o sperimentale.

Depressione post-ictus

La depressione post-ictus (PSD) è una condizione comune dopo l'ischemia cerebrale ed è particolarmente difficile da trattare con la terapia standard. Studi recenti hanno suggerito che la sovraespressione di TREK-1 possa essere un fattore causale in questa condizione. In modelli sperimentali di topi, l'uso di antidepressivi SSRI e di bloccanti di TREK-1, come la Spadin, può inibire o invertire questa sovraespressione. Naturalmente, gli SSRI richiedono più tempo per funzionare e hanno molti effetti collaterali. Ciò suggerisce che il PE-22-28 potrebbe rivelarsi efficace in futuri studi sul trattamento della PSD.

Neurogenesi

È stata dimostrata la capacità degli antidepressivi di regolare la neurogenesi dell'ippocampo. Gli studi con il PE-22-28 hanno dimostrato che questo peptide può svolgere la stessa funzione, ma per una durata più breve. Studi sui topi hanno dimostrato che il PE-22-28 aumenta la neurogenesi e la sinaptogenesi già dopo quattro giorni. I risultati preliminari suggeriscono che il PE-22-28 ha approssimativamente raddoppiato il numero di cellule positive al BrdU (un marcatore esogeno drogato nel DNA e utilizzato per rilevare la replicazione) nell'ippocampo. Nel caso della sinaptogenesi, il PE-22-28 sembra raddoppiare il tasso di formazione delle sinapsi.

Un altro indizio del fatto che PE-22-28 promuove la divisione cellulare nel cervello è l'aumento di CREB (cAMP-responsive element-binding protein), un fattore di trascrizione implicato nella plasticità neuronale, nella formazione della memoria e nello sviluppo della memoria spaziale, dopo la somministrazione di PE-22-28. CREB sembra essere un componente essenziale non solo per la crescita neuronale ma anche per la protezione neuronale. Studi sul morbo di Alzheimer hanno mostrato una downregulation di CREB e gli scienziati hanno cercato a lungo un farmaco che potenziasse CREB come mezzo per trattare il morbo di Alzheimer.PE-22-28 è attivamente studiato per la sua capacità di prevenire e invertire i sintomi del morbo di Alzheimer.

L'ippocampo svolge un ruolo importante nella depressione, ma è anche una struttura chiave per l'apprendimento e la memoria. Si tratta di una struttura molto malleabile che gli studi hanno dimostrato essere vulnerabile ai danni provocati da una serie di lesioni. L'ippocampo è stato collegato a disturbi come la depressione, l'ansia e il morbo di Alzheimer. Migliorare la sua capacità di rigenerarsi dopo una lesione può aiutare a trattare molte di queste malattie. In particolare, il ruolo dell'ippocampo nell'apprendimento, nella memoria e nella navigazione spaziale suggerisce che PE-22-28 o antagonisti simili di TREK-1 potrebbero rivelarsi un efficace agente pro-intellettuale.

È stato ora generalmente dimostrato in modelli animali che la rimozione dei canali TREK-1 porta alla catastrofe. In un precedente modello murino, il knockout di TREK-1 ha aumentato significativamente la probabilità di crisi epilettiche e ha ridotto la normale capacità di questo canale del potassio a due poli di proteggere i neuroni dall'eccitotossicità. Un po' sorprendentemente, né la spadina né il PE-22-28 hanno aumentato l'attività convulsiva. Più interessante è il fatto che i topi trattati con la spadina erano più resistenti alle crisi epilettiche generalizzate. Il PE-22-28 ha avuto un effetto protettivo più profondo della spadina.

Funzione muscolare

Diversi studi hanno suggerito che TREK-1 svolge un ruolo importante nella capacità dei muscoli di rispondere agli stimoli meccanici. In particolare, il blocco di TREK-1 sembra aumentare la contrattilità del tessuto muscolare, mentre l'attivazione del canale sembra promuovere il rilassamento muscolare. Sebbene questo particolare aspetto dei canali TREK-1 sia ancora nelle prime fasi della ricerca, sta diventando sempre più importante. Si spera che la comprensione del ruolo di molecole come PE-22-28 nella contrazione e nel rilassamento muscolare non solo fornisca nuove modalità terapeutiche per disturbi come la disfunzione miogena della vescica, ma apra anche nuove strade per la comprensione della fisiologia delle prestazioni muscolari.