SS-31

Miglioramento mitocondriale

Le malattie mitocondriali primarie (PMD) sono una delle malattie ereditarie più comuni al mondo. Sono causate da disfunzioni dell'apparato mitocondriale che produce energia. I sintomi variano molto da una forma all'altra, ma i sistemi d'organo più colpiti sono quelli con un'elevata richiesta di energia (ad esempio, sistema nervoso, cuore, reni, ecc.). Il coinvolgimento dei muscoli e l'intolleranza all'esercizio fisico sono quasi universali nella malattia mitocondriale. I sintomi più comuni includono affaticamento facile, intolleranza all'esercizio fisico e convulsioni.

Una caratteristica fondamentale della PMD e della malattia mitocondriale in generale è la produzione disturbata di ATP, che serve come moneta energetica della cellula ed è necessaria per quasi tutte le funzioni cellulari. La stabilizzazione della produzione di ATP nel contesto della malattia mitocondriale è da tempo un obiettivo della comunità medica. Con lo sviluppo di SS-31, questo obiettivo potrebbe finalmente essere stato raggiunto.

La prima prova che l'SS-31 è in grado di ripristinare la produzione di energia nella PMD è arrivata da studi su animali. In quello studio, ai topi con lesione da ischemia-perfusione renale, una causa non genetica di malattia mitocondriale, è stato iniettato SS-31, un peptide che protegge le strutture renali, accelera il ripristino della produzione di ATP e riduce la morte e la necrosi cellulare nei reni. Studi successivi sui topi hanno dimostrato che SS-31 interagisce con la cardiolipina nella membrana mitocondriale interna e suggeriscono che il peptide riduce i sintomi della malattia mitocondriale, indipendentemente dalla causa. È inoltre dimostrato che può migliorare la disfunzione mitocondriale dovuta all'età. Da questi risultati è stato relativamente semplice convincere la FDA a concedere lo status di farmaco orfano all'SS-31, aprendo così la strada agli studi clinici.

Negli studi di fase II sull'uomo, l'SS-31 ha migliorato le prestazioni motorie dopo soli 5 giorni di trattamento e non ha mostrato problemi di sicurezza o effetti collaterali significativi [5]. Sfortunatamente, lo studio di fase III non è riuscito a fornire prove convincenti dell'utilità clinica dell'SS-31. Detto questo, ci sono buone ragioni per credere che gli endpoint della sperimentazione fossero semplicemente inadeguati e che ulteriori lavori porteranno all'approvazione del peptide per il trattamento di alcuni disturbi mitocondriali. Il dottor Bruce Cohen, direttore del Center for Neurodevelopmental Sciences dell'Akron Children's Hospital, ha dichiarato che i risultati del precedente studio clinico di fase II sono stati molto incoraggianti, quindi non è il momento di arrendersi. Al contrario, osserva che l'SS-31 dovrebbe suscitare interesse in questo particolare settore e portare altri grandi studi farmaceutici [7]. Questo sembra essere già accaduto, dato che l'azienda che per prima ha introdotto l'SS-31 negli studi clinici sta pianificando di andare avanti con studi sui derivati dell'SS-31 e con studi su altri endpoint trattati con l'SS-31.

Ad oggi, l'SS-31 viene testato in diverse malattie umane e in diversi modelli di sperimentazione. Si ritiene che il peptide sia sicuro per l'uso nell'uomo, per cui i medici possono prescriverlo anche in base alle eccezioni di cura compassionevole per i pazienti che non hanno altre opzioni terapeutiche. In un prossimo futuro, il peptide potrebbe entrare a far parte della medicina tradizionale per il trattamento di un'ampia gamma di malattie, ma già ora è disponibile per coloro che ne hanno bisogno mentre sono in corso gli studi clinici.

Ischemia.

Forse l'applicazione secondaria più interessante dell'SS-31 è il trattamento dell'insufficienza cardiaca. È noto da tempo che l'insufficienza cardiaca porta a cambiamenti negativi nella funzione mitocondriale e che questi cambiamenti causano un peggioramento dell'insufficienza cardiaca in modo distruttivo e ciclico. Studi sul tessuto cardiaco umano trattato con SS-31 hanno mostrato miglioramenti significativi nel flusso di ossigeno mitocondriale e nell'attività di componenti specifici coinvolti nella produzione di ATP. Tuttavia, questo particolare studio è stato condotto in modo da escludere la riorganizzazione della cardiolipina, suggerendo che l'SS-31 potrebbe avere un secondo meccanismo d'azione sulla funzione mitocondriale che deve essere esplorato [4]. Questo risultato è stato replicato in diversi studi, rafforzando l'idea che l'SS-31 non contribuisca al ripristino della produzione di ATP solo attraverso le interazioni con la cardiolipina. La capacità del peptide di alterare la produzione di specie reattive dell'ossigeno e di migliorare la funzione mitocondriale in condizioni di uso acuto e a lungo termine è in fase di studio.

Ad esempio, studi condotti sui cani hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con SS-31 migliora la funzione ventricolare sinistra nei pazienti con insufficienza cardiaca avanzata. In questo studio, le misure della respirazione mitocondriale e della sintesi massima di ATP sono fortemente correlate al miglioramento complessivo della funzione ventricolare sinistra, il che implica che l'SS-31 può essere un trattamento efficace a lungo termine per migliorare le dinamiche energetiche e ridurre il rimodellamento cardiaco nell'insufficienza cardiaca avanzata.

Gli studi che hanno esplorato l'uso di SS-31 nell'infarto miocardico con sopraslivellamento del segmento ST (attacco cardiaco) hanno rilevato che il peptide ha ridotto sostanzialmente i livelli di HtrA2, una misura dell'apoptosi dei cardiomiociti. Questi risultati suggeriscono che l'SS-31 può essere utile durante un infarto acuto per ridurre l'entità del danno e proteggere il tessuto cardiaco.

Diabete

Il diabete mellito, sebbene apparentemente causato semplicemente da un'insufficiente secrezione o funzione dell'insulina, è in realtà una malattia complessa con molteplici manifestazioni fisiopatologiche. Negli ultimi anni si è registrato un crescente interesse per il ruolo del danno mitocondriale nella patogenesi della malattia, in particolare nel diabete di tipo 2. Pertanto, trattare la disfunzione mitocondriale sarebbe un modo per migliorare alcune delle conseguenze a lungo termine del diabete, come il danno ossidativo ai piccoli vasi sanguigni. In uno studio condotto sull'uomo, è stata osservata una riduzione significativa della produzione di specie reattive dell'ossigeno dopo la somministrazione di SS-31. Ciò suggerisce che l'SS-31 può contribuire a ridurre il danno ossidativo che tipicamente accompagna la disfunzione mitocondriale, e quindi può rallentare o arrestare la progressione della malattia microvascolare nel diabete di tipo 2. Questa ipotesi è ulteriormente supportata dai risultati ottenuti nel diabete di tipo 2. Questa ipotesi è ulteriormente supportata dai risultati dello stesso studio, secondo cui l'SS-31 ha aumentato i livelli di SIRT1, che è stato collegato a una migliore sensibilità all'insulina e a una riduzione dell'infiammazione nel diabete di tipo 2.

Riduzione dell'infiammazione

L'argomento delle sezioni precedenti è l'infiammazione e la capacità del SS-31 di ridurla. In particolare, l'SS-31 sembra essere un potente regolatore delle specie reattive dell'ossigeno (radicali liberi) e quindi aiuta a ridurre il grave stress ossidativo causato da malattie a lungo termine come il diabete e le malattie cardiache. Studi su colture cellulari hanno dimostrato che SS-31 riduce l'infiammazione e lo stress ossidativo diminuendo l'espressione di FIS1, una proteina mitocondriale importante per la crescita e la divisione mitocondriale. Livelli elevati di FIS1 sono stati osservati in molte malattie neurodegenerative e in una varietà di tumori e sono stati implicati come prova della disfunzione della divisione mitocondriale secondaria alla disfunzione e all'infiammazione.

È ampiamente dimostrato che SS-31 riduce i livelli della citochina infiammatoria CD-36, diminuisce l'espressione di MnSOD attivata, inibisce la funzione della NADPH ossidasi e inibisce NF-kappaB p65. Tutti questi elementi sono segni distintivi di un elevato stress ossidativo e quindi la riduzione dei loro livelli suggerisce una riduzione della produzione di radicali liberi e un miglioramento dello stato infiammatorio delle cellule. In particolare, l'espressione di NF-kappaB è fortemente associata all'infiammazione cellulare ed è cronicamente attiva in diverse malattie infiammatorie come l'artrite reumatoide e le malattie infiammatorie intestinali. Con l'SS-31, i mitocondri non subiscono l'attivazione dell'inflammasoma, cioè non passano da una produzione predominante di ATP a una produzione predominante di ROS.