vip

Si è scoperto che uno dei principali generatori di VIP sono le fibre nervose immunitarie del sistema nervoso centrale e periferico e dei vasi sanguigni del cuore. Inoltre, il VIP è prodotto direttamente dalle cellule del sistema immunitario e contribuisce a promuovere una risposta di tipo Th2 che riduce l'infiammazione e calma il sistema immunitario. Il VIP e i suoi analoghi derivati sono stati ampiamente studiati come potenziali mediatori dell'infiammazione nelle malattie intestinali, nelle malattie cardiache e nelle malattie neuroinfiammatorie.

Vari ruoli del VIP nella regolazione immunitaria:

Nel contesto delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), come il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, si è visto che il VIP migliora l'omeostasi della barriera intestinale e riduce l'infiammazione guidata dall'azione delle cellule Th1. In particolare, quest'ultimo approccio sembra generare cellule T in grado di produrre il peptide IL-10, che sopprime l'infiammazione. Negli ultimi anni è emerso che l'infiammazione Th1 è una delle vie più importanti nelle IBD.

I benefici del miglioramento della funzione di barriera intestinale non devono essere sottovalutati, poiché si ritiene che essa sia un fattore che contribuisce alla patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. In particolare, si ritiene che un'alterata funzione di barriera porti a un aumento del materiale antigenico nello spazio intercellulare, rendendo più probabile l'interazione con le cellule immunitarie e l'innesco di una risposta infiammatoria. Pertanto, attenuare la presentazione dell'antigene alle cellule immunitarie migliorando la funzione di barriera secondaria al VIP ridurrebbe una delle prime fasi della cascata di eventi che si ritiene portino alla colite e alle malattie infiammatorie intestinali gravi.

Effetto del peptide intestinale vasoattivo sulla funzione polmonare

Il VIP influisce sulla funzione polmonare in almeno due modi. Nel primo meccanismo, la VIP regola il rimodellamento vascolare polmonare in risposta all'infiammazione. Sembra che abbia questo effetto inibendo un peptide chiamato NFAT, che attiva le cellule T e causa un aumento dell'infiammazione. Coerentemente con il suo ruolo nella regolazione dell'infiammazione in altri tessuti, il VIP sembra controllare l'infiammazione polmonare mediata dalle cellule T, un processo che finora è stato difficile da affrontare nei modelli di infiammazione. In particolare, l'inibizione di NFAT può svolgere un ruolo molto importante nella prevenzione della fibrosi polmonare, che è lo stadio finale di molte malattie infiammatorie, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva, la sarcoidosi, ecc. Pertanto, la VIP potrebbe fornire un meccanismo molto utile per prevenire le malattie polmonari in fase terminale che possono essere curate solo con il trapianto e che spesso comportano una grave morbilità e persino la morte.

Il VIP sembra anche inibire la proliferazione della muscolatura liscia nel tessuto polmonare. La proliferazione delle cellule muscolari lisce è una delle conseguenze a lungo termine dell'infiammazione polmonare ed è un problema particolare nell'asma bronchiale incontrollata a lungo termine. Si prevede che il VIP fornisca un meccanismo per mitigare gli effetti dell'infiammazione a lungo termine secondaria all'asma.

Esistono inoltre prove specifiche che gli effetti vasodilatatori del VIP, noti per aiutare a controllare la pressione sanguigna, possono avere effetti molto potenti sulla vascolarizzazione polmonare. Studi preliminari suggeriscono che il VIP riduce significativamente la pressione arteriosa polmonare, aumentando così la gittata cardiaca e migliorando la saturazione di ossigeno venoso. Anche se resta ancora molto da fare, il VIP è promettente come nuovo metodo per migliorare la funzione polmonare nelle malattie vascolari primarie.

VIP in porto

Uno dei problemi principali dei trapianti di organi è il rigetto da parte del sistema immunitario dell'organismo. Indipendentemente dalla compatibilità tra donatore e ricevente, l'organismo reagisce all'organo trapiantato, portando alla distruzione e al fallimento dell'organo stesso. Attualmente, l'unica soluzione a questo problema è l'uso di farmaci antinfiammatori ad ampio spettro. Sfortunatamente, questi farmaci possono portare alla suscettibilità a gravi infezioni e hanno effetti collaterali, come cicatrici e fibrosi dell'organo, che possono limitarne l'uso.

Studi sui VIP hanno dimostrato che questo peptide agisce sulle cellule dendritiche (DC). Le DC sono importanti nelle risposte immunitarie perché aiutano l'organismo a riconoscere gli antigeni e a prendere le contromisure appropriate. Riducendo la proliferazione e l'attivazione delle DC, il VIP aiuta a bloccare le risposte immunitarie prima che si verifichino. È interessante notare che questa funzione sembra giovare alle cellule dendritiche attaccate ad antigeni tolleranti. In altre parole, la VIP inibisce selettivamente la proliferazione delle DC che possono causare risposte autoimmuni. Si tratta di un'area di ricerca attiva, perché la VIP potrebbe ridurre il rigetto del trapianto, riducendo al contempo gli effetti collaterali che favoriscono le infezioni. Ciò potrebbe consentire al VIP o ai suoi analoghi di costituire la base di futuri farmaci antirigetto per i trapianti.

Il VIP come neuroprotettore

Il ruolo del VIP nel sistema nervoso centrale è triplice: neurotrasmettitore, neurotrofico/neurogenico e antinfiammatorio/neuroprotettivo. Come nell'intestino, il ruolo del VIP nel sistema nervoso centrale inizia con il mantenimento della barriera. In questo caso, il peptide aiuta a mantenere la funzione molto critica della barriera emato-encefalica (BBB). La BBB è uno strato protettivo di cellule tra i vasi sanguigni e i tessuti del sistema nervoso centrale. Regola ciò che entra nel tessuto nervoso, controllando così tutto, dalla nutrizione e ossigenazione alla funzione immunitaria. L'alterazione della BBB è stata implicata nella fisiopatologia della sclerosi multipla, dell'encefalomielite e persino dell'ictus.

È stato inoltre dimostrato che la VIP modula l'accumulo di beta-amiloide in modelli murini del morbo di Alzheimer ed è nota per i suoi effetti neuroprotettivi nel morbo di Parkinson. È stato inoltre dimostrato che la VIP è un importante neuroprotettore nel cervello in via di sviluppo, in quanto contribuisce a prevenire i danni eccitotossici alla materia bianca e a migliorare la mielinizzazione degli acidi grassi neuronali. Nel contesto della malattia di Parkinson, la VIP sembra fornire benefici simili a quelli ottenuti in altri contesti infiammatori, spostando l'equilibrio immunitario da una risposta infiammatoria Th1 a una risposta antinfiammatoria Th2.

Il ruolo esatto del VIP nella malattia di Alzheimer (AD) non è chiaro. Alcuni studi hanno dimostrato che l'elaborazione del VIP è inibita nell'AD e che le persone affette da AD hanno livelli inferiori di sottoprodotti peptidici e aminoacidi nel cervello. Anche in questo caso, la ricerca non è ancora chiara, ma quando il VIP è stato iniettato nel cervello dei topi, i livelli di beta-amiloide si sono ridotti in modo significativo, dimostrando che questo peptide svolge un ruolo importante nella fisiopatologia della malattia.

Gli effetti protettivi del VIP sul SNC sembrano essere mediati dai recettori VPAC1 e VPAC2. In entrambi i casi, la stimolazione sembra portare a un aumento della secrezione di fattori neurotrofici come l'ADNP (fattore neurotrofico attività-dipendente) e il BDNF (fattore neurotrofico derivato dal cervello). Entrambi i peptidi aiutano a proteggere le sinapsi e gli astrociti.

fibrosi cardiaca

Come la malattia polmonare, la fibrosi è lo stadio finale di molte malattie cardiache diverse. La fibrosi cardiaca può causare molti problemi gravi, tra cui disfunzioni valvolari, diminuzione della contrattilità, alterazioni del riempimento cardiaco e problemi elettrici. Come la malattia polmonare, la fibrosi cardiaca è un evento finale comune in molte malattie cardiache e spesso richiede un trapianto per evitare la morte.

Ad oggi, la maggior parte della ricerca sul cuore si è concentrata sulla prevenzione delle cicatrici. Molti farmaci comunemente usati possono aiutare, almeno in una certa misura, a rallentare il processo di rimodellamento del cuore che causa la cicatrizzazione. Purtroppo, pochi casi hanno successo e la maggior parte delle persone va incontro a una fibrosi progressiva e a una riduzione della funzionalità cardiaca. Tuttavia, studi recenti sui ratti hanno dimostrato che il VIP non solo rallenta la fibrosi, ma inverte anche la cicatrizzazione. Sembra che questo effetto sia mediato, almeno in parte, da una sostanziale riduzione dell'espressione dell'angiotensinogeno e del recettore dell'angiotensina di tipo 1a. Questo ha senso, dato che i bloccanti dei recettori dell'angiotensina e gli ACE-inibitori sono noti da tempo per rallentare i modelli cardiaci e la fibrosi e sono di fatto la prima linea di difesa contro la fibrosi.

Peptide intestinale vasoattivo e COVID 19

Un interessante sviluppo recente in Svizzera e negli Stati Uniti suggerisce che una versione sintetica del VIP, chiamata aviptadil (RLF-100), potrebbe contribuire a ridurre le complicazioni polmonari nei casi gravi di Covid 19. L'aviptadil, come il VIP, inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie. Nei polmoni, questo si traduce in una protezione delle cellule alveolari di tipo 2, responsabili della maggior parte degli scambi di ossigeno che avvengono nei polmoni. In effetti, Aviptadil sembra impedire al coronavirus della SARS-2 di penetrare in queste cellule e infettarle. Attualmente è in corso uno studio di fase 2/3 controllato con placebo per verificare l'efficacia di questo derivato VIP nella prevenzione delle gravi complicanze della COVID 19.

Secondo il Dr. Jonathan Javitt, CEO di NeuroRX (NeuroRX ha stretto una partnership con il produttore di aviptadil per accelerare lo sviluppo e l'uso del farmaco nel trattamento della COVID-19), i pazienti sottoposti a ventilazione ed ECMO presentano un rischio maggiore di COVID-19. Il recupero è rapido in soli tre giorni dopo il trattamento ECMO. RLF-100. Questo vale anche per i pazienti con gravi comorbilità. Questi farmaci vengono somministrati in emergenza a pazienti troppo malati per partecipare a studi clinici. Il Dr. Javitt ha osservato che attualmente nessun farmaco antivirale è in grado di accelerare il recupero dall'infezione e di inibire la replicazione virale come l'Aviptadil.

Peptide intestinale vasoattivo e COVID 19

Il VIP fa parte di un gruppo più ampio di neuropeptidi e peptidi endocannabinoidi. È stato dimostrato che ha molteplici effetti sul sistema nervoso centrale, sul tratto gastrointestinale, sul tessuto polmonare e sul sistema immunitario. È noto che svolge un ruolo attivo nella crescita e nello sviluppo embrionale.

Gli studi dimostrano che il VIP aiuta a ridurre l'infiammazione sistemica ed è particolarmente utile nel trattamento delle malattie neurodegenerative, della fibrosi polmonare, delle malattie infiammatorie intestinali e della fibrosi cardiaca. Questo peptide sembra essere molto potente in molte vie fibrotiche e potrebbe fornire benefici terapeutici nei processi fibrotici comuni che causano tanta morbilità e mortalità.

Oltre ai suoi effetti antifibrotici mediati da effetti antinfiammatori, il VIP è un potente modulatore del sistema immunitario e un agente antinfiammatorio generale. È stato inoltre dimostrato che il peptide protegge il sistema nervoso centrale dai danni e ha ricevuto ampia attenzione per la sua capacità di preservare le funzioni cognitive nelle malattie neurodegenerative.

Infine, una versione sintetica del VIP si è dimostrata promettente nel trattamento della COVID 19 ed è stata avviata dalla FDA alla fase 2/3 di sperimentazione clinica. In ultima analisi, ciò potrebbe essere vantaggioso per altri trattamenti correlati al VIP, in quanto le prove di successo degli studi clinici potrebbero aiutare a informare i futuri studi clinici e incentivare le aziende farmaceutiche a perseguire trattamenti che hanno maggiori probabilità di essere approvati per l'uso nell'uomo. Il prossimo decennio porterà probabilmente molte innovazioni e ricerche sul peptide intestinale vasoattivo.