ディジップ

デルタ睡眠誘導ペプチド（DSIP）は天然由来の短いペプチドである。ウサギの睡眠を誘発することからその名がついたが、1977年に徐波睡眠中のラットの脳から初めて単離された。しかし、このペプチドには多くの生理学的、内分泌学的作用があり、研究者の関心が高まるにつれ、徐々に発見されつつある。現在、DSIPは副腎皮質刺激ホルモンレベルを変化させ、成長抑制ホルモンの分泌を抑制し、ストレスを制限し、血圧を正常化し、睡眠パターンを変化させ、痛みの知覚を変化させることが知られている。また、将来的にはがん治療、うつ病、フリーラジカルによるダメージの予防にも応用できるかもしれない。

DSIPと睡眠の関係

DSIPという名前にもかかわらず、DSIPと睡眠との関連性を立証するのは難しい。ウサギを使った最初の研究に続いて、DSIPは睡眠への影響を調べるために広範囲に研究されてきた。残念ながら、パターンを特定することは困難であった。いくつかの研究では、DSIPは徐波睡眠を促進し、逆説睡眠を抑制した。他の研究では、DSIPは睡眠に全く影響を与えなかった。ある研究では、DSIPは睡眠の最初の1時間に覚醒を引き起こし、睡眠の2時間目に鎮静が始まることがわかった1]。全体として、この研究は、DSIPが睡眠を正常化し、睡眠周期の機能不全を調節することを示唆しており、その効果は他の研究でもしばしば確認されている。

おそらくDSIPを用いた最も重要な睡眠研究は、慢性不眠症の文脈で行われたものであろう。この特別な例では、このペプチドは正常対照と同程度に睡眠を改善するようであった2]。これらの所見は、DSIPが慢性不眠症の睡眠構造を改善し、睡眠潜時を短縮する可能性を示唆する他の研究にも反映されている。全体として、睡眠ポリグラフ研究では、DSIPにより統計的に有意ではあるが睡眠効率が高くなることが示されているが、これは比較的弱いままである3]。

相反する研究にもかかわらず、DSIPが入眠と何らかの関係があることを否定することはほとんど不可能である。ヒトを対象とした研究では、DSIPが睡眠を促 進することを示唆する主観的な尺度が数多く見つかってい る。例えば、DSIPはプラセボと比較して、眠気を感じ、睡眠時間が59%増加し、入眠までの時間が短くなる。しかし、これらの主観的所見は、有意な鎮静効果を示さなかった脳波分析によってほとんど完全に否定されている4]。しかし、多くの鎮静脳波測定は自然な鎮静ではなく薬理学的な鎮静に基づいているため、問題は現在の検査方法にあるのかもしれない。少なくとも、DSIPは実験室での睡眠測定方法を見直すための新しく有用なツールを提供する。DSIPは、100年以上にわたる専門的な研究にもかかわらず、大きな謎に包まれたままの生理機能である人間の睡眠について、科学者がより深い理解を得るのに役立つだろう。

DSIPと睡眠の関係

DSIPという名前とは裏腹に、DSIPと睡眠との関連を特定するのは難しい。ウサギを使った最初の研究に続いて、DSIPは睡眠への影響を調べるために広範囲にわたって研究されてきた。残念ながら、パターンを特定することは困難であった。ある研究では、DSIPは徐波睡眠を促進し、逆説睡眠を抑制した。他の研究では、DSIPは睡眠に全く影響を与えなかった。ある研究では、DSIPは睡眠の最初の1時間に覚醒を引き起こし、睡眠の2時間目に鎮静が始まることがわかった1]。全体として、この研究は、DSIPが睡眠を正常化し、睡眠周期の機能不全を調節することを示唆しており、その効果は他の研究でもしばしば確認されている。

おそらくDSIPを用いた最も重要な睡眠研究は、慢性不眠症の文脈で行われたものであろう。この特別な例では、このペプチドは正常対照と同程度に睡眠を改善するようであった2]。これらの所見は、DSIPが慢性不眠症の睡眠構造を改善し、睡眠潜時を短縮する可能性を示唆する他の研究にも反映されている。全体として、睡眠ポリグラフ研究では、DSIPにより統計的に有意ではあるが睡眠効率が高くなることが示されているが、これは比較的弱いままである3]。

相反する研究にもかかわらず、DSIPが入眠と何らかの関係があることを否定することはほとんど不可能である。ヒトを対象とした研究では、DSIPが睡眠を促 進することを示唆する主観的な尺度が数多く見つかってい る。例えば、DSIPはプラセボと比較して、眠気を感じ、睡眠時間が59%増加し、入眠までの時間が短くなる。しかし、これらの主観的所見は、有意な鎮静効果を示さなかった脳波分析によってほとんど完全に否定されている4]。しかし、多くの鎮静脳波測定は自然な鎮静ではなく薬理学的な鎮静に基づいているため、問題は現在の検査方法にあるのかもしれない。少なくとも、DSIPは実験室での睡眠測定方法を見直すための新しく有用なツールを提供する。DSIPは、100年以上にわたる専門的な研究にもかかわらず、大きな謎に包まれたままの生理機能である人間の睡眠について、科学者がより深い理解を得るのに役立つだろう。

DSIP研究と慢性疼痛

慢性疼痛の場合、鎮痛剤のコントロールは難しい。非ステロイド性抗炎症薬やオピオイドなどの現在の薬剤は、短期的には有効であるが、長期間使用すると深刻な副作用を引き起こす可能性がある。現在の鎮痛薬は短期的な疼痛治療に最適であるため、研究者たちは慢性疼痛症候群を治療する代替方法を模索している。ヒトを対象とした小規模の前臨床試験で、DSIPが痛みの知覚を有意に減少させ、気分を改善することがわかった。同じ研究から、DSIPは他の鎮痛薬に身体的に依存している患者にとって有用であり、長期的な鎮痛薬治療を中止した後にしばしば起こる離脱症状や痛みのリバウンドを軽減するのに役立つことがわかった5]。

ラットを用いた研究では、DSIPが中枢のオピオイド受容体に作用して鎮痛をもたらすことが示されている。これが直接的な効果なのか間接的な効果なのかは不明であるが、このペプチドは用量依存的に有意な鎮痛をもたらす6]。両者とも中枢神経系の同じ受容体に作用するが、DSIPがオピオイドと同じ依存性をもたらすという徴候はない。

DSIP研究と代謝

ラットを用いた研究により、DSIPはストレスによって引き起こされる代謝障害を変化させることができることが示された。この代謝障害は通常、ミトコンドリアが酸素依存性呼吸から酸素非依存性呼吸に切り替わることによって起こる。後者ははるかに効率が悪く、有毒な代謝副産物の産生を伴う。DSIPは低酸素の存在下でも酸化的リン酸化を維持するので、このペプチドは脳卒中や心臓病などの疾患に対する有効な治療薬となる。正常なミトコンドリア機能を維持することにより、DSIPは低酸素による代謝障害を打ち消し、適切な血流が再確立されるまで組織を保護することができる7]。

これらの特性により、DSIPは非常に強力な抗酸化物質となり、フリーラジカル生成の最も基本的なレベルで作用する可能性がある。正常なミトコンドリア機能を保護することで、DSIPはフリーラジカルの産生を抑える。このペプチドの正確な役割を理解するためにはさらなる研究が必要であるが、このことはDSIPを効果的なアンチエイジングサプリメントにするかもしれない。

うつ病、化学的不均衡とDSIP

DSIPが低酸素環境においてミトコンドリア活性を変化させるという発見により、科学者たちはこのペプチドがどのような機序でこのような効果を発揮するのかを調べることになった。DSIPは、モノアミン酸化酵素A型（MAO-A）とセロトニンレベルの変化を制限することが示されている8］。確かにこの発見は、研究者たちに、このペプチドがうつ病の経過に影響を及ぼす可能性を示唆している。

大うつ病患者の脳脊髄液を分析したところ、対照群と比べてDSIPのレベルが低下していた9]。睡眠とうつ病の密接な関連を考えると、睡眠サイクルの調節に関与するペプチドがうつ病の発症にも関与している可能性は驚くにはあたらない。現在までのところ、DSIPレベルを正常化することによってうつ病を治療する試みはなされていない10]。しかしながら、このペプチドは視床下部-下垂体-副腎軸の変化に関連しており、自殺行動に関与している可能性がある［11］。

DSIPの禁断症状と依存症の研究

DSIPがオピオイドやアルコールの解毒中の離脱症状を軽減する能力を検討した試験では、このペプチドがかなりの利益をもたらす可能性があることがわかった12]。アルコールまたはオピオイドの離脱症状を呈する107人の患者を対象とした研究では、97%と87%がそれぞれ、離脱症状の完全寛解または有意な改善を示した。興味深いことに、オピオイドの禁断症状は治療がより困難であり、長期間にわたってより多くのDSIP注射を必要とした。離脱症状、特にアルコールからの離脱症状は生命を脅かす可能性があるため、この疾患の治療における進歩は重要である。

DSIPの研究とがん予防

がん研究の多くは、診断後に病気を治すことに焦点を当てている。しかし、少数ではあるが、がんを最初から予防することに関心を持つ研究者も増えている。これまでは、がん細胞が広がる前に探し出して破壊する、いわゆるがんワクチンによって免疫系を刺激することに主眼が置かれてきた。しかし、マウスを使った研究では、DSIPはこれまでテストされたどのワクチンよりも優れたがん予防効果がある可能性が示唆されている。この研究では、メスのマウスにDSIPを生後3ヶ月から死ぬまで毎月5日間連続投与した。投与されたマウスは腫瘍発生率が2.6倍減少した。がんの発生率も有意に減少し、骨髄染色体異常の頻度も22.6%減少した。］

がんアジュバントとして試験中のDSIP

化学療法の副作用のひとつに中枢神経系の機能の変化がある。こうした変化には、運動制御の障害、抑うつなどの行動の変化、言語障害などがある。化学療法を受けている小児は、がん治療後の中枢神経系の変化に対して特に脆弱である。最近の研究で、DSIPはこのような中枢神経系の変化を修正したり、そもそも変化が起こらないようにしたりできることが示されている15]。この効果の少なくとも一部は、脳への血液供給に対するDSIPの選択的効果によって説明できる。ラットを用いた研究では、DSIPとその代替薬であるデルタランは、虚血や化学療法などのCNSストレスが存在する場合に、血液供給を有意に増加させることが示されている。実際、脳虚血の動物モデルでは、デルタランを投与した動物の生存率は100%であったのに対し、対照群では62%であった。16].脳血流を促進することにより、DSIPは治癒を促し、代謝障害を軽減する可能性がある。

DSIPは、生理学的、筋力増強的に幅広い効果をもたらす可能性がある。

DSIPは徐波睡眠中のウサギの脳で初めて同定され、以来、睡眠と睡眠覚醒サイクルの中枢神経系調節に関与していることが示唆されている。しかし、興味深いことに、DSIPがどこでどのように合成されるのかは誰も知らない。DSIPのレベルは中枢神経系組織と同様に末梢組織でも高いことから、このペプチドは中枢神経系以外で産生されている可能性があり、その主な機能は睡眠には全く関与していない可能性がある。

また、成長ホルモンが骨や筋肉の成長以外も調節しているように、DSIPは睡眠以外も調節している視床下部ホルモンではないかという推測もある。ある研究では、DSIPが成長抑制ホルモンを阻害することがわかった。成長抑制ホルモンは、筋肉細胞で産生されるタンパク質で、筋肉の成長を阻害する。］成長抑制ホルモンを阻害することで、DSIPは骨格筋の肥大と過形成に寄与する。このような直接的な抑制作用は、当初は主に睡眠促進に関与していると考えられていたペプチドとしては奇妙に思われる。このことから、一部の科学者は、この研究はDSIPの本質を見逃しており、このペプチドはヒトの生理機能の調節において、より大きな、より一般的な役割を果たしているのではないかと推測している。

DSIPが単なるCNSペプチド以上のものである可能性を示すさらなる証拠は、動物モデルにおいてDSIPが血圧、心拍数、熱発生、リンパカイン系を調節するという発見である。これらの作用のいくつかは、睡眠の臨床的または実験的徴候に先行しており、DSIPが実際に、睡眠開始のために身体を準備するために生理機能を変化させる役割を果たしている可能性を示唆している18]。