P21 პეპტიდი არის უაღრესად შერჩევითი სინთეტიკური პეპტიდი ნაერთი მაღალი ტვინის ბარიერის გამტარიანობით. მიღებული ვრცელი გამოკვლევიდან ცილიარული ნეიროტროფიული ფაქტორი (CNTF), CNTF თავისთავად ბუნებრივად ხდება ციტოკინი ნეირონებში; მრავალფუნქციური ნეიროტროფიული ფაქტორი.
მეცნიერებმა აღმოაჩინეს, თუმცა, რომ ბუნებრივი CNTF სტრუქტურა რთულია; გადაკვეთის სირთულე ჰემატოენცეფალური ბარიერი, იმუნოგენურობა რისკები, და ძალიან მოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდი ყველა მნიშვნელოვან გამოწვევას წარმოადგენს კლინიკური კვლევისთვის.
შეკვეცის ანალიზმა და შემდგომმა განმეორებითმა ექსპერიმენტებმა გამოიწვია ძირითადი ფრაგმენტის იდენტიფიკაცია, Ac-DGGL-NH2. ინ ვიტრო კვლევებმა აჩვენა, რომ ეს ფრაგმენტი ინარჩუნებს თავდაპირველ ნეიროტროფიულ აქტივობას, მაგრამ შემდგომი თერაპიული პოტენციალი იყო და რჩება შეზღუდული.
ძირითადი დაბრკოლებები არის ჰემატოენცეფალური ბარიერის ცუდი გამტარიანობა და პლაზმის პროტეაზების მიერ თითქმის სრული სწრაფი დეგრადაცია.; ძალიან დაბალი ბიოშეღწევადობა in vivo არის საბოლოო შედეგი.
ამ საკითხების გადასაჭრელად უაღრესად ლიპოფილური ტრიციკლური სტრუქტურა – ადამანტანი ნაკვეთი – გააცნო. ამ მოდიფიკაციამ წარმატებით გააუმჯობესა P21-ის გამტარიანობა, სტერული დაბრკოლება უზრუნველყოფს პეპტიდის N-ტერმინალის მინიმუმ ნაწილობრივ დაცვას პროტეაზა თავდასხმა.
გაუმჯობესებული მეტაბოლური სტაბილურობა და პირდაპირ შედეგს მოჰყვა მნიშვნელოვნად გახანგრძლივებული ნახევარგამოყოფის პერიოდი.
საერთო ჯამში, ნევროლოგიური და ქცევითი ეფექტების უნიკალური და კარგად განსაზღვრული ნაკრები მიიღწევა P21-ის დიზაინის საშუალებით.
თანმიმდევრობა
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
CAS ნომერი
/
მოლეკულური ფორმულა
C27H41N5O9
მოლეკულური წონა
579.65
P21 პეპტიდთან დაკავშირებული კვლევა
1.CNTF-ის ბიოლოგიური ფუნქციები
საავტომობილო ნეირონების გადარჩენის ხელშეწყობის მიღმა, ნეიროტრანსმიტერების სინთეზის სხვადასხვა ფორმის სტიმულირება, იწვევს ნეირონების აქსონის ზრდას, და იცავს ორივე ნეირონს და მათ დამხმარე უჯრედებს აგზნებადობა და გარკვეული სახის ანთებითი დაზიანება, CNTF ააქტიურებს სპეციფიკურ სასიგნალო გზებს ჰიპოთალამუსში – გაჯერების გაზრდა ერთ-ერთი ყველაზე კარგად დოკუმენტირებული ეფექტია.
2.კლინიკური ეფექტურობა და ნეიროპროტექტორული თვისებები
კლინიკურმა კვლევებმა აჩვენა, რომ P21-ს აქვს მკვეთრად მაღალი ფარმაკოლოგიური აქტივობა CNTF-თან შედარებით. ჰიპოკამპის ნეიროგენეზი, ყველა ფორმის სინაფსური პლასტიურობა, სწავლის უნარი და სხვადასხვა კოგნიტური აშლილობა ყველა დადებით გავლენას ახდენს.
ნეიროპროტექტორული ეფექტები (იშემია/რეპერფუზია, ნეიროანთება და ოქსიდაციური სტრესი) ასევე ჩანს, და რეგულირდება, P21-ის მიერ.
3.ნეიროგენეზის ხელშეწყობა და სინაფსური პლასტიურობის გაძლიერება
P21 ქმნის ხელსაყრელ მიკროგარემოს გამრავლებისთვის, დიფერენციაცია, და ახალი ნეირონების გადარჩენა.
სპეციფიკური სასიგნალო გზების მოდულაცია – HOW/STAT პირველადი ყოფნა, MAPK/ERK-ის გარკვეული მტკიცებულებებით – პასუხისმგებელია ამ ეფექტზე.
სინაფსური პლასტიურობის გაზრდა "სიძლიერის" დახვეწილი ცვლილებებით’ ნეირონული კავშირების კიდევ ერთი საკვანძო მექანიზმია; სწავლის უნარი პირდაპირ კავშირშია ამ პროცესთან.
ცხოველთა მოდელები აჩვენებენ მნიშვნელოვან გაუმჯობესებას გრძელვადიანი გაძლიერება (LTP) ჰიპოკამპის უჯრედებში, ამის შედეგად უმჯობესდება ჰიპოკამპზე დამოკიდებული სწავლა და მეხსიერების სხვადასხვა ფორმები.
ამგვარად, ფუნდამენტური კოგნიტური რეზერვი და ტვინის მთელი პლასტიურობა იზრდება P21-ით.
4.ნეიროპროტექტორული ფუნქცია
უჯრედშიდა ანტიოქსიდანტური თავდაცვის ქსელების ზერეგულაცია კარგად დოკუმენტირებული ეფექტია.
მიტოქონდრიული ფუნქციის სტაბილიზაცია, გარკვეული აპოპტოზური გზების დათრგუნვა, და ჩახშობა (გადაჭარბებული) ნეიროანთება ყველა ხელს უწყობს დამცავ მდგომარეობას.
სიმულირებული ექსპერიმენტული ნეირონების სიკვდილი – იშემია-ჰიპოქსიის ტიპი, ან ცოტა ხნის წინ ალცჰეიმერის დაავადება ტოქსინების მიბაძვით – შეიძლება ეფექტურად დათრგუნოს P21.
ნეირონული უჯრედის ნაწილობრივი მთლიანობის შენარჩუნება არის დაცვის ამ ხაზის ბოლო წერტილი; მისი მეშვეობით ხდება ჭეშმარიტი ნეიროდეგენერაციული დაავადებების ახალი თერაპიული გზების შესწავლა.
5.ენერგიის მეტაბოლიზმის და მადის რეგულირება
CNTF-ის საწყისი კლინიკურმა კვლევებმა გამოავლინა წონის დაკლების ძლიერი ეფექტი.
P21 ინარჩუნებს მასზე პასუხისმგებელ ძირითად ფრაგმენტს. კლინიკური კვლევები ადასტურებს ეფექტის მდგრადობას.
ლეპტინ-STAT3 გზა (ჰიპოთალამური) არის კვლევის მიმდინარე აქცენტი; გაჯერების სიგნალები გაძლიერებულია.
P21-დან წონის დაკლება ეფექტურია და, მნიშვნელოვანია, კუნთების შენარჩუნება.
ასევე უმჯობესდება ინსულინის მგრძნობელობა, უბიძგებს P21-ს სიმსუქნისა და მასთან დაკავშირებული ნეიროდეგენერაციის პოტენციურად იდეალურ მკურნალობაში.
COA
HPLC
MS
