Larazotide, piçûkek devkî, peptîdê sentetîk û antagonîstek bijartî ya zonulin ji dermanên din cuda ye ji ber ku ev pêkhat bi serê xwe tu receptorê girê nade.
Ew di nav de kar dike adjuvant rol (ji edebiyat û pêwendiya kesane peyda bûye) bi normalîzekirina astengiyek rûvî ya nefunctional ku bi kêmî ve tê dîtin nexweşiya celiac.
Larazotide pêşî li vekirina girêdana teng a bi navbeynkariya glutenê digire û ji bo nexweşên CD-yê yên di bin nexweşiyê de tedawiyek ne-parêzek balkêş e. GFD.
Larazotide di lêkolînên Qonaxa IIb de di pêşkeftina klînîkî de bandorek sozdar nîşan da, bi taybetî ji bo nîşanên kronîk.
Ji bilî serîlêdana wê ya bingehîn di nexweşiyên gastrointestinal de, lêkolînên pêşîn ên in vitro çalakiya antiviral a Larazotide li dijî destnîşan kirin vîrûsa varicella-zoster (VZV), rê li ber sepanên nû yên potansiyel di nexweşiya infeksiyonê de vedike.
Di warê dermanan de, Larazotide destkeftiyek dermankirina peptîdê devkî ya sereke ye.
Veguheztina devkî ya dermanên peptîdê yên kevneşopî kêm bûye ji ber ku ew ji hêla enzîmên GI ve têne hilweşandin..
Ev formulasyona nû dihêle ku ew li ser armancên rûvî yên herêmî bi vegirtina pergalê ya hindiktirîn bixebite, bi vî rengî her bandorên aliyên potansiyel ên pergalî kêm dike.
Dor
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Hejmara CAS
258818-34-7
Formula Molecular
C32H55N9O10
Giraniya molekulî
725.83
Lêkolîna Larazotide
1.Nasnameya Armanc û Sêwirana Dermanan
Zonulin, proteîna ku rêkûpêk dike rovî biçûk (Û) permeability paracellular di vegere û inducible moda hat dîtin.
Tevî ku awayê çalakiyê ya Larazotide bi wê AT-1001 re wekhev e–yanî, astengkirina girêdana zonulin bi receptorê xwe re û bi vê yekê pêşîlêgirtina zêdebûna permeability rovî bi kêmkirina zonulin ji girêdanên teng-, ew wekî yekem modulatorê TJ-ê di mirovan de hate ceribandin.
Lebê, ji ber rêza wê ya ciyawaz a asîda amînoyî û formulasyona xwêya acetate (Larazotide acetate, CAS No 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] îstîqrara bilind û biyolojiya herêmî ya di zikê de nîşan dide.
2.Modulasyona Fonksiyona Astengiya Rovî
Larazotide wekî nêzîkbûnek nû û dînamîkî ji bo modulasyona taybetî ya fonksiyona astengiya zikê nirxek zanistî ya kûr digire..
Çalakiya wê bi giranî bi bûna analogek strukturî ya zonulin ve tê meşandin, bi zonulin re ji bo girêdana bi receptorên li ser rûyê ronahiyê re pêşbaziyê dike enterocîtan.
Ev dibe sedema astengkirina çalakkirina hundurîn hucreyî myosin kinaza zincîra sivik (MLCK), ji nû ve organîzekirina sîtoskeletal û jihevxistina proteînên girêdana hişk di nav de SE-1.
Bi vê mekanîzmaya molekulî Larazotide yekparebûna bendavên girêkên hişk misoger dike û veguheztina nexwestî asteng dike. makromolekulan wek mînak., gliadin.
3.Rêveberiya Nexweşiya Celiac
Nexweşiya Celiac (CD) Enteropatiyek otoîmmune ye, ji hêla rûbirûbûna glutenê ve di nav mirovên ku ji hêla genetîkî ve têne dest pê kirin, û li ser bandor dike 1% nifûsa cîhanê.
Niha, pabendbûna bi parêza bê gluten tenê dermankirina îsbatkirî ye.
Lebê, pabendbûna demdirêj a parêzê dijwar e; dûrketina hişk ji têkiliya xaçê dibe ku zehmet be ku bigihîje û nîşanên di gelek nexweşan de berdewam dikin.
Di bingeha xwe de, MOA ya Larazotide di nexweşiya celiac de astengkirina bijartî ya vekirina TJ-ya zonulin e..
Di nexweşiya celiac de, di bersiva peptîdên gliadin deamîdkirî de, enterocît CXCR3 rê li ber berdana zonulin ve girêdayî ye.
Dûv re zonulin azad bi receptora xwe ya li ser qata epithelial re têkildar dibe, vekirina rêyên nîşankirina hundurîn hucreyî ku dibin sedema fosforîlasyona zincîra sivik a myosin.
Ev dibe sedema ji nû ve cîbicîkirina proteînên girêdana hişk (wek ZO-1, occludin û claudins) û sîtoskeleton vesazkirina bi encamek zêdekirina permeability rovî.
Larazotide antagonîstek oktapeptîdê pêşbazker e, bi pêşbazî û vegerî bi receptorên zonulin ên li ser rûbera ronahiya şaneyên epîtelial ve girêdide, bi vî awayî vê pêvajoya sînyala kaskadê asteng dike, û homeostasis asteng diparêze.
Ceribandinek klînîkî ya Qonaxa IIb ya berbiçav tê de ye 342 nexweşên bi nîşaneyên berdewam di mîhengê GFD de.
Dozek ji 0.5 mg sê caran rojê di warê kêmkirina nîşanên gastrointestinal de bi profîlek ewleh û toleransê ya pejirandî berî lêkolînek bêtir bi bandor û ji placebo çêtir hate destnîşan kirin..
4.Taybetmendiyên Antiviral
Ji xeynî sepana wê di zikê de kûl, Larazotide li dijî VZV bandoriya antîvîrusê ya in vitro nîşan dide.
Ev vedîtin potansiyela xweya dermankirinê dirêj dike û destnîşan dike ku mekanîzmayên cihêreng ên çalakiyê dibe ku bikêrhatî bin.
Delîlên in vitro destnîşan dikin ku Larazotide dubarekirina VZV OKA û 07-1 tengahiyên bi EC₅0 ji 44.14 μM û 59.06 μM, herwiha.
Ev asta çalakiyê ji bo antîviralek nerm e.
Lebê, ji ber ku çalakiya Larazotide bi rêjeya mezin a herêmî ye pencereya dermankirinê, ev di pêşveçûna klînîkî de nirxek girîng zêde dike.
Nemaze, ew cytotoxicity vê ajansê di hucreyên mêvandar de (Vero hucreyan) nîşan dan a CCnirxa ₅0 ya 82.5 μM, rêjeyek TI ya ~ 1.4-1.9 peyda dike.
Ev yek faktorek ewlehiyê ya hûrgelî lê tê texmîn kirin ku di hûrgelên antiviral de ku bandorker in pêşniyar dike..
COA
HPLC
MS
