Peptida P21 adalah sangat selektif sintetik peptida sebatian dengan kebolehtelapan halangan otak yang tinggi. Berasal daripada penyelidikan yang meluas mengenai faktor neurotropik ciliary (CNTF), CNTF itu sendiri berlaku secara semula jadi sitokin dalam neuron; pelbagai fungsi faktor neurotropik.
Para saintis menemui, walau bagaimanapun, bahawa struktur CNTF semula jadi adalah kompleks; kesukaran menyeberangi penghalang darah-otak, imunogenik risiko, dan separuh hayat yang sangat singkat semuanya memberikan cabaran penting untuk penyelidikan klinikal.
Analisis pemotongan dan percubaan berulang seterusnya membawa kepada pengenalpastian serpihan teras, Ac-DGGL-NH₂. Kajian in vitro menunjukkan serpihan ini mengekalkan banyak aktiviti neurotropik asal, tetapi semua potensi terapeutik selanjutnya adalah dan masih terhad.
Halangan utama adalah kebolehtelapan penghalang darah-otak yang lemah dan hampir degradasi pantas sepenuhnya oleh protease plasma; sangat rendah bioavailabiliti dalam vivo adalah hasil akhir.
Untuk menangani isu-isu ini struktur trisiklik yang sangat lipofilik – adamantane bahagian – telah diperkenalkan. Pengubahsuaian ini berjaya meningkatkan kebolehtelapan P21, halangan sterik menyediakan sekurang-kurangnya separa perlindungan terminal-N peptida daripada protease menyerang.
bertambah baik kestabilan metabolik dan separuh hayat yang dilanjutkan dengan ketara diikuti sebagai hasil langsung.
Keseluruhannya, set unik dan jelas kesan neurologi dan tingkah laku sedang dicapai melalui reka bentuk P21.
Urutan
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
Nombor CAS
/
Formula Molekul
C27H41N5O9
Berat Molekul
579.65
Penyelidikan Berkaitan Peptida P21
1.Fungsi Biologi CNTF
Selain menggalakkan kemandirian neuron motor, merangsang pelbagai bentuk sintesis neurotransmitter, mendorong pertumbuhan akson neuron, dan melindungi kedua-dua neuron dan sel sokongannya daripada excitotoxicity dan jenis kerosakan keradangan tertentu, CNTF mengaktifkan laluan isyarat khusus dalam hipotalamus – meningkatkan rasa kenyang menjadi salah satu kesan yang lebih didokumentasikan dengan baik.
2.Keberkesanan Klinikal dan Sifat Neuroprotektif
Ujian klinikal telah menunjukkan P21 mempunyai aktiviti farmakologi yang sangat unggul berbanding CNTF. Neurogenesis hippocampal, semua bentuk keplastikan sinaptik, keupayaan pembelajaran dan pelbagai gangguan kognitif semuanya dipengaruhi secara positif.
Kesan neuroprotektif (iskemia/reperfusi, keradangan saraf dan tekanan oksidatif) juga dilihat, dan dikawal selia, oleh P21.
3.Menggalakkan Neurogenesis dan Meningkatkan Keplastikan Sinaptik
P21 mencipta persekitaran mikro yang baik untuk pembiakan, pembezaan, dan kemandirian neuron baru.
Modulasi laluan isyarat tertentu – BAGAIMANA/STAT menjadi primer, dengan beberapa bukti untuk MAPK/ERK – bertanggungjawab untuk kesan ini.
Meningkatkan keplastikan sinaptik melalui perubahan halus dalam 'kekuatan’ sambungan neuron adalah satu lagi mekanisme utama; kapasiti pembelajaran dikaitkan secara langsung dengan proses ini.
Model haiwan menunjukkan peningkatan yang ketara dalam Potensi jangka panjang (LTP) dalam sel hippocampal, pembelajaran bergantung kepada hippocampus dan pelbagai bentuk ingatan bertambah baik akibatnya.
Rizab kognitif asas dan semua keplastikan otak bulat dirangsang oleh P21.
4.Fungsi Neuroprotektif
Penyelarasan rangkaian pertahanan antioksidan intraselular adalah kesan yang didokumenkan dengan baik.
Menstabilkan fungsi mitokondria, perencatan laluan apoptosis tertentu, dan menindas (berlebihan) neuroinflammation semuanya menyumbang kepada keadaan perlindungan.
Simulasi kematian neuron eksperimen – jenis iskemia-hipoksia, atau baru-baru ini penyakit Alzheimer meniru toksin – boleh dihalang dengan berkesan oleh P21.
Mengekalkan sekurang-kurangnya integriti sel neuron separa adalah titik akhir garis perlindungan ini; saluran terapeutik baru untuk penyakit neurodegeneratif sebenar sedang diterokai melaluinya.
5.Peraturan Metabolisme Tenaga dan Selera Makan
Kajian klinikal awal CNTF mendedahkan kesan penurunan berat badan yang kuat.
P21 mengekalkan serpihan teras yang bertanggungjawab untuk itu. Ujian klinikal mengesahkan kegigihan kesannya.
Laluan leptin-STAT3 (hipotalamus) merupakan tumpuan penyelidikan semasa; isyarat kenyang dikuatkan.
Penurunan berat badan daripada P21 adalah berkesan dan, yang penting, memelihara otot.
Sensitiviti insulin juga bertambah baik, mendorong P21 lebih jauh ke dalam rawatan yang berpotensi ideal untuk obesiti dan neurodegenerasi yang berkaitan.
COA
HPLC
MS
