A fosforilação PRMT5 C-terminal modula um interruptor de interação 14-3-3/PDZ*

PRMT5 é a principal enzima responsável pela deposição da dimetilarginina simétrica em células de mamíferos. Em um esforço para entender como o PRMT5 é regulamentado, identificamos um local de fosforilação de treonina dentro de um motivo de cauda C-terminal, que é alvo do Akt/serum- e quinases induzíveis por glicocorticóides. Ao investigar a função desta modificação pós-tradução, descobrimos por acaso que sua cauda C-terminal livre liga domínios PDZ (quando não fosforilado) e 14-3-3 proteínas (quando fosforilado). Em essência, um evento de fosforilação nos últimos resíduos da cauda C-terminal gera uma “interrupção” de interação PDZ/14-3-3 dependente de modificação pós-tradução. O motivo C-terminal do PRMT5 é necessário para a associação da membrana plasmática, e a perda desta capacidade de comutação não é compatível com a vida. Este fenômeno de sinalização foi recentemente relatado para a oncoproteína E6 do HPV, mas ainda não foi observado para proteínas de mamíferos. Investigar a prevalência da comutação PDZ/14-3-3 na transdução de sinal, construímos um microarray de domínio de proteína que abriga domínios PDZ e 14-3-3 proteínas. Usamos este microarranjo para interrogar as caudas C-terminais de um pequeno grupo de proteínas candidatas e identificamos ERBB4, PGHS2, e IRK1 (bem como E6 e PRMT5) em conformidade com este modo de sinalização, suggesting that PDZ/14-3-3 switching may be a broad biological paradigm.