Modificações de Peptídeos
Peptídeos Grampeados
O que são peptídeos grampeados?
Estudos demonstraram que peptídeos com estrutura α-helicoidal e ricos em carga positiva podem atravessar as membranas celulares. No entanto, uma vez separado do corpo pai, o peptídeo não consegue manter sua estrutura secundária original, e a instabilidade conformacional leva ao enfraquecimento da sua ligação às proteínas, enquanto os peptídeos lineares comuns não podem atravessar a membrana celular e são facilmente hidrolisados. Depois de tentativas contínuas, Verdine e cols.. desenvolveu uma nova estrutura de peptídeo, este peptídeo é chamado de peptídeo grampeado, é um andaime todo em carbono com estrutura α-helicoidal, andaime todo em carbono estabiliza a estrutura α-helicoidal, que fortalece a interação entre moléculas peptídicas e proteínas, e o peptídeo grampeado pode atravessar a membrana celular e não é fácil de ser hidrolisado, que tem uma atividade farmacológica mais alta em comparação com os medicamentos anteriores de moléculas pequenas e medicamentos à base de proteínas. maior atividade farmacológica do que os medicamentos de moléculas pequenas e medicamentos proteicos anteriores.
Ciência dos Peptídeos Grampeados
A diferença entre a síntese de peptídeo grampeado e a síntese de peptídeo comum reside na introdução de dois aminoácidos não naturais contendo grupos α-metil e α-alquenil durante a síntese em fase sólida da cadeia peptídica, e então a reação de decomposição do complexo olefínico ocorre entre os dois aminoácidos não naturais para formar uma estrutura totalmente em carbono com conformação α-helicoidal estável, e então sintetizar o peptídeo grampeado.
Química de Peptídeos Grampeados
O catalisador Grubbs de primeira geração (esquerda) com triciclohexilfosfina (PCy3) ligantes e carbono carbeno posicionado apical é um complexo de rutênio relativamente estável usado para metátese de olefinas em peptídeos. Investigações subsequentes levaram ao projeto de um catalisador Grubbs de segunda geração mais estável termicamente (meio). Um catalisador de 3ª geração, também conhecido como catalisador Hoveyda-Grubbs (certo), substitui o ligante carbeno N-heterocíclico por ligantes benzilideno que possuem um grupo orto-isopropóxi quelante ligado ao anel de benzeno.
Reação de peptídeo grampeado único
Reação de peptídeo grampeado único. A incorporação de duas alfa-4-n-pentenilalanina (S5) resíduos em uma fita peptídica permite metátese de fechamento de anel (ou seja, Reação de Grubbs) para criar um único peptídeo grampeado. Quando n = 3 (ou seja. com 3 aminoácidos entre os resíduos S5) o tipo de grampo é conhecido como i, eu + 4.
Configurações de grampo único
A alta eficiência e condições suaves de reação de “clique” (Reação de cicloadição Huisgen 1,3-dipolar catalisada por cobre) combinado com a facilidade de síntese dos aminoácidos não naturais necessários, permite a síntese fácil de peptídeos grampeados com triazol. Por exemplo, uma combinação de L- Pode (εN3) e D-Pra (D-propargilalanina) substituído nas posições i e i+4 pode ser usado para a geração de peptídeos grampeados com triazol único.
Citações em destaque
Regras de projeto para peptídeos grampeados com atividade in vivo e sua aplicação a antagonistas Mdm2/X.
Embora os peptídeos α-helicoidais grampeados possam abordar alvos desafiadores, seu avanço é impedido por falta de compreensão para torná-los permeáveis às células, evitando toxicidades fora do alvo. Ao sintetizar >350 moléculas, apresentamos fluxos de trabalho para identificação de peptídeos grampeados contra Mdm2(X) com atividade in vivo e sem efeitos fora do alvo. Os principais insights incluem uma correlação clara entre lipofilicidade e permeabilidade, remoção de carga positiva para evitar toxicidades fora do alvo, colocação criteriosa de resíduos aniônicos para melhorar a solubilidade/comportamento, otimização do comprimento/helicidade do terminal C para aumentar a potência, e otimização do tipo/número de grampos para evitar polifarmacologia. A aplicação de fluxo de trabalho fornece peptídeos com >292x potências de proliferação celular melhoradas e sem efeitos de proliferação celular fora do alvo ( > Índice no alvo de 3800x). Application of these ‘design rules’ to a distinct Mdm2(X) peptide series improves ( > 150x) cellular potencies and removes off-target toxicities. The outlined workflow should facilitate therapeutic impacts, especially for those targets such as Mdm2(X) that have hydrophobic interfaces and are targetable with a helical motif.
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