Larazotide, ndogo ya mdomo, peptidi sintetiki na mpinzani teule wa zonulini ni tofauti na dawa zingine kwani kiwanja hiki hakifungi kipokezi chochote kwa kila sekunde.
Inafanya kazi katika msaidizi jukumu (inayotokana na fasihi na mawasiliano ya kibinafsi) kwa kuhalalisha kizuizi cha matumbo kisichofanya kazi kinachoonekana angalau ndani ugonjwa wa celiac.
Larazotide huzuia ufunguzi wa makutano ya gluteni na ni tiba ya kuvutia isiyo ya lishe kwa wagonjwa wa CD chini ya a. GFD.
Larazotide imeonyesha ufanisi wa kuahidi katika maendeleo ya kliniki katika masomo ya Awamu ya IIb, hasa kwa dalili za muda mrefu.
Mbali na maombi yake ya msingi katika magonjwa ya utumbo, Masomo ya awali ya vitro yameonyesha shughuli ya antiviral ya Larazotide dhidi ya virusi vya varisela-zoster (VZV), kusababisha uwezekano wa maombi mapya katika magonjwa ya kuambukiza.
Katika uwanja wa dawa, Larazotide ni mafanikio makubwa ya matibabu ya peptidi ya mdomo.
Unyonyaji wa mdomo wa dawa za peptidi za kawaida umeonyeshwa kuwa duni kwa sababu huharibiwa na vimeng'enya vya GI..
Uundaji huu mpya unairuhusu kufanya kazi kwa malengo ya matumbo ndani ya nchi na ufyonzwaji mdogo wa kimfumo, na hivyo kupunguza madhara yoyote ya kimfumo yanayoweza kutokea.
Mfuatano
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Nambari ya CAS
258818-34-7
Mfumo wa Masi
C32H55N9O10
Uzito wa Masi
725.83
Utafiti wa Larazotide
1.Utambulisho Unaolengwa na Usanifu wa Dawa
Zonulin, protini ambayo inadhibiti utumbo mdogo (NA) paracellular upenyezaji katika reversible na inducible mtindo uligunduliwa.
Hata kama namna ya kitendo ya Larazotide ni sawa na hiyo AT-1001–ndio kusema, kizuizi cha kumfunga zonulini kwa kipokezi chake na kwa njia hii ya kuzuia kuongezeka kwa upenyezaji wa matumbo kwa kupunguza zonulini kutoka. makutano tight-, ilijaribiwa kama moduli ya kwanza ya TJ kwa wanadamu.
Hata hivyo, kutokana na mlolongo wake tofauti wa asidi-amino na uundaji wa chumvi ya acetate (Larazotide acetate, Nambari ya CAS 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] inaonyesha uthabiti wa hali ya juu na upatikanaji wa kibayolojia kwenye utumbo.
2.Urekebishaji wa Utendaji wa Kizuizi cha matumbo
Larazotide inashikilia thamani kubwa ya kisayansi kama mbinu mpya na ya nguvu ya urekebishaji maalum wa kizuizi cha matumbo..
Kitendo chake hutekelezwa hasa kwa kuwa analogi ya kimuundo ya zonulini, kushindana na zonulin kwa kumfunga kwa vipokezi kwenye uso wa luminal enterocytes.
Hii inasababisha kuzuiwa kwa uanzishaji wa intracellular kinase ya myosin-light-chain (MLCK), upangaji upya wa cytoskeletal na disassembly ya protini tight makutano ikiwa ni pamoja na SE-1.
Kwa utaratibu huu wa molekuli Larazotide hulinda kizuizi uadilifu wa makutano magumu na kuzuia uhamishaji usiohitajika wa macromolecules k.m., gliadin.
3.Udhibiti wa Ugonjwa wa Celiac
Ugonjwa wa Celiac (CD) ni ugonjwa wa ugonjwa wa autoimmune, iliyoanzishwa na mfiduo wa gluteni katika watu waliotabiriwa kijenetiki, na inaathiri kuhusu 1% ya idadi ya watu duniani kote.
Kwa sasa, kufuata mlo usio na gluteni ndiyo tiba pekee iliyothibitishwa.
Hata hivyo, kuzingatia muda mrefu kwa chakula ni vigumu; kuepuka kabisa kugusana kunaweza kuwa vigumu kufikia na dalili zinaendelea kwa wagonjwa wengi.
Katika msingi wake, MOA ya Larazotide katika ugonjwa wa celiac ni kizuizi cha kuchagua cha ufunguzi wa TJ unaosababishwa na zonulin..
Katika ugonjwa wa celiac, kwa kukabiliana na peptidi za gliadin zilizokufa, enterocyte CXCR3 inahusika na kusababisha kutolewa zonulin.
Zonulini huru basi huingiliana na kipokezi chake kwenye safu ya epithelial, kuchochea njia za kuashiria ndani ya seli ambazo husababisha phosphorylation ya myosin-light-chain.
Hii inasababisha kuhamishwa wa protini za makutano yanayobana (kama vile ZO-1, occludin na claudins) na cytoskeleton upangaji upya na uboreshaji unaofuata wa upenyezaji wa matumbo.
Larazotide ni mpinzani wa octapeptidi, kwa ushindani na kwa kurudi nyuma hufunga kwa vipokezi vya zonulini kwenye uso wa mwanga wa seli za epithelial., na hivyo kuzuia mchakato huu wa kuashiria mtiririko, na hudumisha kizuizi cha homeostasis.
Jaribio la kimatibabu la Awamu ya IIb limejumuishwa 342 wagonjwa wenye dalili zinazoendelea katika mpangilio wa GFD.
Kiwango cha 0.5 mg mara tatu kwa siku ilionyeshwa kuwa nzuri na bora kuliko placebo katika suala la kupunguza dalili za utumbo na wasifu unaokubalika wa usalama na uvumilivu kabla ya masomo zaidi..
4.Mali ya Antiviral
Mbali na matumizi yake katika matumbo kuvimba, Larazotide imeashiria ufanisi wa antiviral katika vitro dhidi ya VZV.
Ugunduzi huu unapanua uwezo wake wa kimatibabu na unaonyesha njia mbalimbali za utendaji zinaweza kutumika..
Ushahidi wa ndani unaonyesha kwamba Larazotide inazuia urudufu wa VZV OKA na 07-1 matatizo na EC₅₀ ya 44.14 μm na 59.06 μM, kwa mtiririko huo.
Kiwango hiki cha shughuli ni cha wastani kwa wakala wa kuzuia virusi.
Hata hivyo, kwani shughuli ya Larazotide imejanibishwa na kiasi kikubwa dirisha la matibabu, hii inaongeza thamani kubwa katika maendeleo ya kimatibabu.
Hasa, ya cytotoxicity ya wakala huyu katika seli mwenyeji (Seli za Vero) ilionyesha a CC₅₀ thamani ya 82.5 μM, kutoa uwiano wa TI wa ~1.4–1.9.
Hii inapendekeza kipengele cha usalama cha wastani lakini kinachokubalika katika viwango vya antiviral ambacho kinafaa.
COA
HPLC
MS
