ARA-290 איז אַ סינטעטיש פּעפּטייד קאַמפּאָוזד פון 11 אַמינאָ אַסאַדז, דערייווד פון אַ דריי-דימענשאַנאַל סטראַקטשעראַל מאָדעל פון די ענדאָגענאָוס האָרמאָנע עריטהראָפּאָיעטין (EPO). עס מימיקס די ביינדינג צובינד פון די עריטהראָפּאָיעטין רעסעפּטאָר β-קאָ-רעסעפּטאָר (βcR), סאַלעקטיוולי אַקטאַווייטינג די פאַרריכטן רעסעפּטאָר פּראָטעין. מער ימפּאָרטאַנטלי, דעם מעקאַניזאַם סערקאַמוואַנץ די פּראָליפעראַטיווע ריסקס פּאַטענטשאַלי פארבונדן מיט טראדיציאנעלן עפּאָ ראַסעפּטערז.
ערשטער געמאלדן אין 2008, די ימערדזשאַנס פון ARA-290 סיגנאַפייז אַ סטראַטידזשיק יבעררוק אין EPO פאָרשונג פון העמאַטאָפּאָיעטיק טעראַפּיע צו טאַרגעטעד געוועב פאַרריכטן און יממונאָמאָדולאַטיאָן.
מעטשאַניסטיקאַללי, דורך ביינדינג מיט הויך קירבות צו די IRR, ARA-290 סאַלעקטיוולי אַקטאַווייץ שליסל דאַונסטרים סיגנאַלינג פּאַטווייז, כולל JAK2-STAT3 און PI3K-אקט, וואָס לעסאָף מאָדולאַטינג קריטיש יפעקץ ווי NF-κB.
איבער דעם, ARA-290 דעמאַנסטרייץ שטאַרק אַנטי-ינפלאַמאַטאָרי און ימיונאָמאָדולאַטאָרי יפעקץ, פּראַמאָוץ נעוראַל פאַרריכטן און ילימאַנייץ נעוראָפּאַטהיק ווייטיק, רעגיאַלייץ מאַטאַבאַליזאַם, און ווייזט טעראַפּיוטיק פּאָטענציעל פֿאַר טרעאַטינג קליין פיברע נעוראָפּאַטהי, Charcot-Marie-Tooth קרענק, און צוקערקרענק נעוראָפּאַטהי.
סיקוואַנס
ה-פיר-גלו-גלן-לעו-גלו-ארג-עלא-לעו-אסן-סער-סער-אוי
CAS נומער
1208243-50-8
מאָלעקולאַר פאָרמולע
C51H84N16O21
מאָלעקולאַר וואָג
1257.3
פאָרשונג פון ARA-290
1.ענכאַנסינג די אַנגיאָגעניק פּאָטענציעל און כאָומינג קאַפּאַציטעט פון סערקיאַלייטינג ענדאָטהעליאַל פּראָגעניטאָר סעלז:
- פירסטלי, יסטשעמיק חולאתן פאָרשטעלן דעוואַסטייטינג וואַסקיאַלער דיסאָרדערס. מיט די פּרעוואַלאַנס פון אַביסאַטי און צוקערקרענק, די נומער פון אַפעקטאַד פּאַטיענץ האלט צו העכערונג. דעריבער, פֿאַר מענטשן מיט שטרענג וואַסקיאַלער קרענק, אַמפּיאַטיישאַן בלייבט אַ ערשטיק באַהאַנדלונג אָפּציע.
- אין אַ באַטייַטיק לערנען, ARA-290 איז געווען אַדמינאַסטערד צו מיסע מיט כראָניש ענדגליד יסטשעמיאַ (CLI). רעזולטאַטן דעמאַנסטרייטיד אַז ARA-290 באטייטיק ענכאַנסיז פּראָוליפעריישאַן / מייגריישאַן און אַנטקעגנשטעלנ זיך הידראָגען פּעראַקסייד-ינדוסט אַפּאָפּטאָסיס.
- אַדדיטיאָנאַללי, אַ איין ינדזשעקשאַן פון ARA-290 ימפּרוווד ענדגליד בלוט לויפן און קאַפּאַלערי געדיכטקייַט.
קאָלעקטיוולי, די פיינדינגז אָנווייַזן אַז ניצן ARA-290 ווי אַ אַדדזשווואַנט קענען פאַרבעסערן די ינטרינסיק אַנגיאָגעניק פּראָפּערטיעס פון ענדאָטהעליאַל קאָלאָני פאָרמינג צעל(עקפקס) און זייער אין וויוואָו כאָומינג צו יסטשעמיק זייטלעך, דערמיט סטימיאַלייטינג אַנגיאָגענעסיס. אזוי, דאָס גיט אַ פּראַקטיש נייַע טעראַפּיוטיק צוגאַנג פֿאַר כראָניש יסטשעמיק חולאתן.
2.ימפּרוווינג ינסאַלאַן מעלדונג און גלוקאָוס טאָלעראַנץ אין טיפּ 2 צוקערקרענק פּאַטיענץ:
אין די מעטאַבאַליק פעלד, ARA-290 ינקריסיז באטייטיק גלוקאָוס טאָלעראַנץ אין צוקערקרענק ראַץ אָן אַפעקטינג ניט-צוקערקרענק ראַץ. ספּעציעל, עס סטימיאַלייץ עלעוואַטעד GSIS(גלוקאָוס-סטימיאַלייטיד ינסאַלאַן ויסשיידונג) לעוועלס, לעסאָף ימפּרוווינג גלוקאָוס אַקסאַדיישאַן און אַדענאָסינע טריפאָספאַטע(ATP) פּראָדוקציע. דורך דעם מעקאַניזאַם, דורך ינפלואַנסינג אַטפּ-שפּירעוודיק פּאַטאַסיאַם קאַנאַל(קאַץ) קאַנאַל קלאָוזשער, עס לעסאָף ימפּאַקץ ינסאַלאַן ויסשיידונג.
3.אַנטי-ינפלאַמאַטאָרי און נעוראָפּראָטעקטיוו ווירקונג:
צו אָפּשאַצן נעוראָינפלאַממאַטיאָן, אין אַ טעראַפּיוטיק פּראָצעס ינוואַלווינג לויס ראַץ מיט יקספּערמענאַל אַוטאָיממונע ענסעפאַלאָמיעליטיס (EAE), קעסיידערדיק אַדמיניסטראַציע פון ARA-290 ינדזשעקשאַנז באטייטיק רידוסט די שטרענגקייַט פון עאַע אין ראַץ. בפרט, דעם באַהאַנדלונג מינערד די אַקיומיאַליישאַן פון ינפלאַמאַטאָרי סעלז אין די EAE ספּינאַל שנור און סאַפּרעסט די פּראָוליפעריישאַן און אויסדרוק פון סיטאָקינעס אַזאַ ווי ינטערלעוקין, אָנוווקס נאַקראָוסאַס פאַקטאָר-α, און ינדוסאַבאַל ניטריק אַקסייד סינטאַס אין די EAE שטשור ספּיינאַל שנור.
דערצו, אין וויטראָ שטודיום האָבן געוויזן אַז ARA-290 ינכיבאַץ Th1 און Th7 צעל פּאָולעראַזיישאַן אין EAE לימפאָסיטעס. צוזאַמען, דער עקספּערימענט ינדיקייץ אַז ARA-290 האט פּאָטענציעל טעראַפּיוטיק ווערט פֿאַר קייפל סקלעראָוסאַס.
4.פּראַמאָוטינג נעוראַל ריפּער און גרינגער מאַכן נעוראָפּאַטהיק ווייטיק:
נאָוטאַבלי, ARA-290 קענען גלייַך אַריבער די בלוט-מאַרך שלאַבאַן, געבן עס צו שפּילן גלייַך אויף דאָרסאַל וואָרצל גאַנגליאַ און מיקראָגליאַ. דאָרט, עס סאַפּרעסיז אַבנאָרמאַל דיסטשאַרדזשאַז אין די הויפט נערוועז סיסטעם פון דעם מאַרך, ראַדוסאַז הויפט סענסיטיזאַטיאָן, און אַקטיוולי מאַדזשאַלייץ נעוראָטראָפיק סיבות בשעת דיקריסינג אָנצינדונג אין די דאָרסאַל וואָרצל גאַנגליאַ צו פאַרריכטן די הויפט נערוועז סיסטעם.
5.ענכאַנסינג געוועב ריפּער און רידזשענעריישאַן קאַפּאַציטעט:
צום סוף, ARA-290 אקטן אויף ינייט ימיון סעלז וואָס יקספּרעסינג IRR, וואָס שטאַרק פּראַמאָוץ זייער פּאָולעראַזיישאַן פון די פּראָ-ינפלאַמאַטאָרי מ 1 פענאָטיפּע צו די אַנטי-ינפלאַמאַטאָרי און פּראָ-פאַרריכטן מ 2 פענאָטיפּע. ווי אַ רעזולטאַט, עס סאַפּרעסיז יבעריק ינפלאַמאַטאָרי רעספּאָנסעס בשעת סטימיאַלייטינג די ויסשיידונג פון שעפעדיק גראָוט סיבות, פּאָליאַנע אַפּאָפּטאָטיק סעלז, און פאָרמירונג נייַ בלוט כלים. לעסאָף, דעם ימפּרוווז די סטראַקטשעראַל אָרנטלעכקייַט און מעטשאַניקאַל פּראָפּערטיעס פון ריפּערד געוועבן.
COA
HPLC
MS
