ARA-290 er et syntetisk peptid sammensat af 11 aminosyrer, afledt af en tredimensionel strukturel model af det endogene hormon erytropoietin (EPO). Det efterligner bindingsgrænsefladen af erythropoietin-receptorens β-co-receptor (βcR), selektiv aktivering af reparationsreceptorproteinet. Endnu vigtigere, denne mekanisme omgår de proliferative risici, der potentielt er forbundet med traditionelle EPO-receptorer.
Først rapporteret i 2008, fremkomsten af ARA-290 betyder et strategisk skift i EPO-forskning fra hæmatopoietisk terapi til målrettet vævsreparation og immunmodulering.
Mekanistisk, ved at binde med høj affinitet til IRR, ARA-290 aktiverer selektivt vigtige downstream-signalveje, inklusive JAK2-STAT3 og PI3K-loven, som i sidste ende modulerer kritiske effektorer som NF-KB.
Ud over dette, ARA-290 udviser potente antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger, fremmer neural reparation og lindrer neuropatisk smerte, regulerer stofskiftet, og viser terapeutisk potentiale til behandling af småfiberneuropati, Charcot-Marie-Tooths sygdom, og diabetisk neuropati.
Sekvens
H-Pyr-Glu-Gln-Leu-Glu-Arg-Ala-Leu-Asn-Ser-Ser-OH
CAS nummer
1208243-50-8
Molekylær formel
C51H84N16O21
Molekylvægt
1257.3
Forskning af ARA-290
1.Forbedring af det angiogene potentiale og målsøgningskapacitet Cirkulerende endotelstamfaderceller:
- For det første, iskæmiske sygdomme repræsenterer ødelæggende vaskulære lidelser. Med udbredelsen af fedme og diabetes, antallet af berørte patienter fortsætter med at stige. Følgelig, for personer med alvorlig karsygdom, amputation er fortsat en primær behandlingsmulighed.
- I en relevant undersøgelse, ARA-290 blev administreret til mus med kronisk lemmeriskæmi (CLI). Resultater viste, at ARA-290 signifikant forbedrer proliferation/migration og modstår hydrogenperoxid-induceret apoptose.
- Derudover, en enkelt injektion af ARA-290 forbedrede lemmernes blodgennemstrømning og kapillærtæthed.
Kollektivt, disse resultater indikerer, at brug af ARA-290 som en adjuvans kan forbedre de iboende angiogene egenskaber af Endotelkolonidannende celle(ECFC'er) og deres in vivo homing til iskæmiske steder, derved stimulerer angiogenese. Således, dette giver en praktisk ny terapeutisk tilgang til kroniske iskæmiske sygdomme.
2.Forbedring af insulinfrigivelse og glukosetolerance i type 2 Diabetespatienter:
I det metaboliske domæne, ARA-290 øger signifikant glucosetolerance hos diabetiske rotter uden at påvirke ikke-diabetiske rotter. Helt konkret, det stimulerer forhøjet GSIS(Glucose-stimuleret insulinsekretion) niveauer, i sidste ende forbedre glukose oxidation og Adenosintrifosfat(ATP) produktion. Gennem denne mekanisme, ved at påvirke ATP-følsom kaliumkanal(KATP) kanal lukning, det påvirker i sidste ende insulinsekretionen.
3.Anti-inflammatoriske og neurobeskyttende virkninger:
For at evaluere neuroinflammation, i et terapeutisk forsøg, der involverede Lewis-rotter med eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE), kontinuerlig administration af ARA-290-injektioner reducerede signifikant sværhedsgraden af EAE hos rotter. Især, denne behandling mindskede akkumuleringen af inflammatoriske celler i EAE-rygmarven og undertrykte proliferationen og ekspressionen af cytokiner såsom interleukin, tumornekrosefaktor-α, og inducerbar nitrogenoxidsyntase i EAE rotte-rygmarven.
Desuden, in vitro undersøgelser viste, at ARA-290 hæmmer Th1 og Th7 celle polarisering i EAE-lymfocytter. Sammen, dette eksperiment indikerer, at ARA-290 har potentiel terapeutisk værdi for multipel sklerose.
4.Fremme neural reparation og lindring af neuropatiske smerter:
Især, ARA-290 kan direkte krydse blod-hjerne barriere, gør det muligt at handle direkte på dorsale rodganglier og mikroglia. Der, det undertrykker unormale udledninger i hjernens centralnervesystem, reducerer central sensibilisering, og modulerer aktivt neurotrofiske faktorer, mens den mindsker inflammation i dorsale rodganglier for at reparere centralnervesystemet.
5.Forbedring af vævsreparations- og regenereringskapacitet:
Endelig, ARA-290 virker på medfødte immunceller, der udtrykker IRR, som kraftigt fremmer deres polarisering fra den pro-inflammatoriske M1-fænotype til den anti-inflammatoriske og pro-reparation M2-fænotype. Som et resultat, det undertrykker overdrevne inflammatoriske reaktioner, mens det stimulerer udskillelsen af rigelige vækstfaktorer, rydde apoptotiske celler, og dannelse af nye blodkar. I sidste ende, dette forbedrer den strukturelle integritet og mekaniske egenskaber af repareret væv.
COA
HPLC
MS
