ARA-290

ARA-290は、エリスロポエチン（EPO）のヘリックスβ構造ドメインに由来する小さなペプチドである。EPOは骨髄における赤血球造血を刺激する以外にも作用することが古くから知られている。腎臓で産生されるこの糖タンパク質は、血管の成長を刺激し、細胞の生存を促進し、血圧を変化させ、糖尿病性神経障害から神経を保護することが判明している。ARA-290は、赤血球造血を刺激することなく、EPOの神経保護作用と鎮痛作用を有している。このペプチドは現在、神経障害性疼痛をコントロールする能力で注目されているが、糖尿病性慢性創傷の修復促進剤、免疫調節薬、全身性エリテマトーデスの治療薬としての可能性も研究されている。(ループスまたは全身性エリテマトーデス）。

血管の健康

網膜虚血は様々な疾患プロセスによって引き起こされ、先進工業国では失明の主な原因となっている。網膜上皮細胞を傷害から保護したり、傷害後の再生を促進したりすることができれば、病気の負担を軽減するために大いに役立つ可能性がある。マウスを使った研究では、ARA-290が内皮コロニー形成細胞を炎症による破壊から守ることが示されている。そうすることで、ARA-290は細胞の生存期間を延長し、内皮コロニー形成細胞（ECFC）が血管を修復し再構築するのを助ける[2]。

ARA-290はまた、ECFCのホーミング能力を高め、血管系の修復が必要な部位をよりよく標的化するのに役立つようである。この機能は、内因性ECFCの役割を高めるだけでなく、移植ECFCが血管系を修復し、虚血組織の血流を回復させる能力を向上させるのに役立つと期待されている［3］。ECFC移植が成功すれば、ARA-290は、組織修復、ホルモン産生、タンパク質構築などのための機能的細胞の移植を成功させ、医療療法のまったく新しい分野を切り開く可能性がある。

炎症性サイトカインの減少

ARA-290はマクロファージの活性化を抑制することにより、移植された膵島細胞の生存を促進することがマウス研究で示されている。健康なインスリン産生膵島細胞を移植することによる糖尿病の治療は、長年にわたり内分泌学の聖杯とされてきた。外因性インスリンとは異なり、膵島細胞は血糖をより生理的にコントロールするため、コントロールの良い糖尿病であっても一般的な合併症を大幅に減らすことができる。残念ながら、膵島細胞は移植後長くは生存しないため、この方法はほとんど放棄されかけていた。しかし、ARA-290の開発により、この状況は変わるかもしれない。マウスを使った研究では、このペプチドがIL-6、IL-12、TNF-αなどの炎症性サイトカインを阻害し、移植された膵島細胞の生存期間を有意に延長することが示されている[4]。

正常な炎症反応に対抗するARA-290の能力は、ペプチドが組織保護レセプター（TPR）に結合することによって媒介されるようである。EPOの他の作用を促進することなくTPRに結合することによって、ARA-290のようなペプチドはアポトーシスを減少させ、有害な炎症性サイトカインのレベルを低下させる。その結果、組織が保護され、組織再生が改善される。これらの特徴はいずれも、罹患率と死亡率の減少、創傷治癒の迅速化、瘢痕形成の減少、損傷後の迅速な機能回復をもたらす [5] 。

組織保護

マウスを使った研究では、ARA-290がマクロファージの活性化を抑制することによって、移植された膵島細胞の生存を促進することが示されている。長年、健康なインスリン産生膵島細胞を移植することによる糖尿病治療は、内分泌学の聖杯とされてきた。外因性インスリンとは異なり、膵島細胞は血糖をより生理的にコントロールするため、コントロールの良い糖尿病でも一般的な合併症を大幅に減らすことができる。残念なことに、膵島細胞は移植後長くは生存しないため、この方法はほとんど放棄されていた。しかし、ARA-290の開発により、この状況は変わるかもしれない。マウスを使った研究では、このペプチドがIL-6、IL-12、TNF-αなどの炎症性サイトカインを阻害し、移植された膵島細胞の生存期間を有意に延長することが示されている[4]。

正常な炎症反応に対抗するARA-290の能力は、ペプチドが組織保護レセプター（TPR）に結合することによって媒介されるようである。EPOの他の作用を促進することなくTPRに結合することによって、ARA-290のようなペプチドはアポトーシスを減少させ、有害な炎症性サイトカインのレベルを低下させる。最終的な結果は、組織保護と組織再生の改善である。この2つの特徴は、罹患率と死亡率の減少、創傷治癒の迅速化、瘢痕形成の減少、損傷後の迅速な機能回復をもたらす [5] 。

免疫システム

TPRは、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、リンパ球（特にT細胞）など、さまざまな免疫細胞に発現している。ARA-290や類似のペプチドが免疫細胞のTPRに結合し、その機能に直接影響を与えるという証拠が増えつつある。

マクロファージに対しては、ARA-290はTPRを刺激して、TNF-αやIL-6のような炎症性サイトカインの排泄を有意に減少させる。興味深いことに、免疫応答のダウンレギュレーションは、場合によっては病原体のクリアランスの低下につながるが、疾患の重症度を低下させ、長期的な疾患プロセスの発症を予防するのに役立つ。TPRの活性化はマクロファージのケモカイン分泌経路を制限し、炎症性サイトカインの浸潤を減少させる一方で、組織マクロファージ（常在マクロファージ）の傷害部位への動員を促進することも示されている。その結果、組織治癒が改善され、炎症の副作用が軽減されるようである。

他の研究によると、ARA-290は樹状細胞による抗原提示を変化させ、それによって適応免疫を変化させ、身体が暴露された病原体に対する長期的な抵抗力を変化させることが示唆されている。これは非常に悪いことのように聞こえるかもしれないが、適応免疫が移植後の臓器や組織の拒絶反応の主な原因であることを忘れてはならない。このプロセスを制御し、微調整する能力は、腎臓移植や心臓移植から骨髄移植や実験的移植に至るまで、移植片の拒絶反応を最小限に抑えるのに役立っている [5], [6]。

ARA-290のような免疫系モジュレーターは複数の応用が可能である。おそらく最も有望なのは大腸炎であろう。大腸炎は感染症、あるいはクローン病や潰瘍性大腸炎などの慢性自己免疫疾患の結果として起こる。現在、自己免疫性大腸炎の治療は、複数の副作用を伴う注射薬に限られている。より選択的な免疫調節薬で大腸炎を治療できれば、多くの炎症性腸疾患患者の苦痛を軽減できる可能性がある [7]。

ARA-290の免疫調節作用のもう一つの可能性は、全身性エリテマトーデス（SLE）の治療である。マウスを用いた研究では、ARA-290の投与により、SLE診断のマーカーであり重症度の指標でもある自己抗体（ANAや抗dsDNA）のレベルが抑制されることが示されている。さらに、ARA-290は、全身性エリテマトーデス（SLE）の罹患率や死亡率にしばしば寄与する腎障害を減少させた。これらの所見は、ARA-290がSLEに対する最初の真の標的治療薬となる可能性を示唆している［8］。

痛みの知覚

免疫系が痛覚（傷害知覚）に関与していることは古くから知られているが、この痛覚メカニズムのエフェクターモジュレーターの開発は困難であった。特に、免疫系は神経障害性（神経に基づく）疼痛（例えば、糖尿病でみられる神経障害）の発症に重要な役割を果たしている。神経障害性疼痛は管理が難しいことで知られているが、IRR（自然修復受容体）を標的とすることで、炎症を抑え、神経障害性疼痛を緩和できることが研究で示されている。ARA-290はこの受容体に作用することが知られているが、新しい研究では、TRPV1チャネルの活性も阻害することが示唆されている。[カプサイシン受容体としても知られるTRPV1チャネルは、熱を感知する役割を担っており、神経障害性疾患で頻繁に報告される灼熱痛に関連している。この受容体に作用するARA-290の能力は、糖尿病、多発性硬化症、化学療法、切断に伴う痛みの治療に有用である。

小神経線維の喪失は、ある種の自己免疫疾患、特に結核や糖尿病の結果として起こる。小繊維神経障害としても知られるこの症状は、温度や痛みの感覚をつかさどる皮膚の小繊維が劣化することで起こる。症状の程度はさまざまで、ピンと針が刺さるような感覚から、靴の中に砂が入っているような感覚、靴下にしわが寄っているような感覚まである。通常、痛みは短時間だが激しく、1日に何度も起こることもある。最悪の場合、痛みは常に続くようになり、通常は灼熱感として現れます。小繊維神経喪失患者を対象とした研究では、ARA-290の投与により小神経繊維の数が増加し、痛みが有意に軽減することが示されている。このことは、ARA-290が結核、糖尿病、甲状腺機能障害、セリアック病、HIVなどの病態で起こる神経損傷の治療に有効である可能性を示唆している [10], [11] 。

希少疾病用医薬品

2016年、アライム・ファーマシューティカルズは、有痛性結節性ニューロパチー患者に対するシピナチドの連日投与の有効性を検討するため、FDAから希少疾病用医薬品の認定を受けたと発表した。その1年後、マイケル・ブラインズ最高科学責任者（CTO）は、他の数名とともに、末梢神経痛および小神経線維痛の治療におけるARA-290の有用性を明らかにする論文を発表した。

ブラインズ博士と彼の同僚によれば、ARA-290（シビネチド）は、神経障害治療のための第3相試験で使用する準備が進められている。ARA-290は、糖尿病マウスの損傷した傷の治癒を促進する役割さえ果たしているようであり、このペプチドが、多くの糖尿病患者がその後の人生で苦しむ切断や慢性潰瘍を避けるのに役立つ可能性を示唆している[12]。

一般化

ARA-290は神経障害性疼痛を制御する新しいメカニズムで注目されているが、免疫調節特性、創傷修復を刺激する能力、虚血傷害時の血管系を保護する潜在的な手段としても注目されている。最も研究が進んでいるのは、ARA-290の神経因性疼痛を調節する能力である。このペプチドは現在、糖尿病性ニューロパチーと結節性ニューロパチーの治療薬として、それぞれ第II相試験と第III相試験が進行中である。また、全身性エリテマトーデスや、多発性硬化症、HIV、セリアック病などに伴う疼痛症候群の治療にも、このペプチドの使用が注目されている。炎症性腸疾患の疾患修飾薬としてのARA-290の使用にも関心が高まっている。

ARA-290は、マウスにおいて、最小限の副作用、低経口および優れた皮下バイオアベイラビリティを実証しています。ARA-290 は、商船三井が教育および科学研究用にのみ販売するものであり、人間が摂取するものではありません。ARA-290のご購入は、認可を受けた研究者の方のみご購入ください。