C端多肽修饰揭示了刺猬形态发生器胆固醇酰化的直接和间接作用

刺猬（Hh）形态发生因子参与胚胎发育和干细胞生物学，如果调控不当，可能导致癌症。对 Hh 生物功能有深远影响的一个重要翻译后修饰是其 C 端胆固醇酰化。目前的假设是，胆固醇分子是 Hh 与产生细胞的外质膜小叶、细胞表面 Hh 多聚化及其运输和信号传导的决定性因素。然而，胆固醇分子是否直接参与了所有这些过程尚无定论，因为这些过程在功能上相互依赖，这就提出了另一种可能性，即胆固醇直接启动早期过程，然后这些过程可以引导 Hh 信号转导的后期阶段，而与脂质无关。我们生成了 C 端 Hh 肽的变体，并观察到这些胆固醇酰化的肽会不同程度地损害产生细胞的几个翻译后过程以及黑腹果蝇眼睛和翅膀发育过程中的 Hh 生物功能。我们还发现，大量的 Hh 在体外和体内与胆固醇酰化肽标签分离，而且缺少 C 胆固醇分子的标签和未标签 Hh 变体仍然具有生物活性。因此，我们的方法证实了 Hh 胆固醇酰化在 Hh 产生和成熟的早期阶段是必不可少的，但也表明它对于接收细胞的 Hh 信号接收是不可或缺的。