肽修饰
钉合肽
什么是钉合肽?
研究表明，具有α螺旋结构且富含正电荷的肽可以穿过细胞膜. 然而, 一旦与母体分离, 肽不能维持其原有的二级结构, 构象的不稳定性导致其与蛋白质的结合减弱, 而普通的线性肽不能穿过细胞膜并且容易水解. 经过不断的尝试, 韦尔丁等人. 开发出新的肽结构, 这种肽称为钉合肽, 它是一种具有α螺旋结构的全碳支架, 全碳支架稳定α螺旋结构, 加强肽分子和蛋白质之间的相互作用, 而钉合肽可以穿过细胞膜，不易被水解, 与以往的小分子药物和蛋白质类药物相比，具有更高的药理活性. 比以往的小分子药物和蛋白质药物具有更高的药理活性.
钉合肽科学
钉合肽的合成与普通肽合成的区别在于肽链固相合成过程中引入了两个含有α-甲基和α-烯基的非天然氨基酸, 然后两个非天然氨基酸之间发生烯属配合物分解反应，形成具有稳定α-螺旋构象的全碳支架, 然后合成钉合肽.
钉合肽化学
第一代格拉布斯催化剂 (左边) 与三环己基膦 (PCy3) 配体和顶端卡宾碳是一种相对稳定的钌络合物，用于肽中的烯烃复分解. 随后的研究导致设计出热稳定性更高的格拉布斯第二代催化剂 (中间). 第三代催化剂, 也称为霍维达-格拉布斯催化剂 (正确的), 取代苯亚甲基配体的 N-杂环卡宾配体，该配体具有连接到苯环的螯合邻异丙氧基.
单钉肽反应
单钉肽反应. 两个α-4-正戊烯基丙氨酸的掺入 (S5) 残基进入肽链可实现闭环复分解 (IE。, 格拉布斯反应) 创建单钉合肽. 当 n = 3 (IE. 和 3 S5残基之间的氨基酸) 订书钉类型称为 i, 我 + 4.
单钉配置
“点击”反应效率高、条件温和 (铜催化的Huisgen 1,3-偶极环加成反应) 结合易于合成必需的非天然氨基酸, 允许轻松合成三唑钉合肽. 例如, L 的组合- 能 (εN3) 和D-Pra (D-炔丙丙氨酸) 在 i 和 i+4 位置处的取代可用于生成单个三唑钉合的肽.
精选引文
具有体内活性的钉合肽的设计规则及其在 Mdm2/X 拮抗剂中的应用.
尽管装订 α-螺旋肽可以解决具有挑战性的目标, 由于对如何使它们具有细胞渗透性同时避免脱靶毒性的理解不足，阻碍了它们的进步. 通过综合 >350 分子, 我们提出了识别 Mdm2 钉合肽的工作流程(X) 具有体内活性且无脱靶效应. 主要见解包括亲脂性和渗透性之间的明确相关性, 去除正电荷以避免脱靶毒性, 明智的阴离子残基放置以增强溶解度/行为, 优化 C 末端长度/螺旋度以增强效力, 和优化主食类型/数量以避免多重药物作用. 工作流程应用程序为肽提供了 >292x 提高细胞增殖效力并且无脱靶细胞增殖效应 ( > 3800x 目标索引). 将这些“设计规则”应用于独特的 Mdm2(X) 肽系列改善 ( > 150倍) 细胞效力并消除脱靶毒性. 概述的工作流程应促进治疗效果, 特别是对于 Mdm2 等目标(X) 具有疏水界面并且可通过螺旋基序进行靶向.
肽修饰
丰富的多肽修饰经验, 为肽研究提供多种可行的途径.