PE-22-28 és un anàleg sintètic de spadin, mostrant una estabilitat i una eficàcia millorades en comparació amb l'original.
Procedent de la investigació sobre el TREK-1 (KCNK2) canal – membre del canal de potassi de dos porus (K2P) família – regula nombrosos processos fisiològics; l'excitabilitat neural és una de les més ben establertes, juntament amb la percepció del dolor, depressió, i diverses formes de neuroprotecció.
Estudis inicials establerts sortilin com a proteïna moduladora que afecta l'activitat de TREK-1.
Investigacions posteriors posteriors van aclarir que aquest efecte es produeix mitjançant la sortilina que allibera un propèptid (PE) al torrent sanguini, finalment bloquejant la transmissió a través del canal.
El propi PE-22-28 és un pèptid sintètic derivat de l'escissió i modificació posterior del fragment actiu bàsic d'aquest propèptid..
S'observa una estabilitat superior a l'spadin, amb activitat mantinguda durant més 23 hores.
Els assaigs clínics estan en curs, però tots els indicis apunten a una nova generació de fàrmacs dirigits per a la depressió, dolor crònic i trastorns neurològics relacionats.
Seqüència
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
Número CAS
1801959-12-5
Fórmula molecular
C35H55N11O9
Pes molecular
773.8930
PE22-28 Recerca relacionada
1.Perfil Terapèutic i Selectivitat
L'efecte terapèutic sobre la depressió supera específicament tots els antidepressius que bloquegen TREK-1 estudiats anteriorment; supressió marcada d'almenys un conjunt de símptomes depressius que apareixen en quatre dies, els efectes secundaris estan totalment absents.
També es veuen efectes neuroprotectors, àrees d'infart cerebral més petites i una millora (en certa mesura recuperable) l'entorn neuronal sent dos resultats mesurables.
L'alta selectivitat fa que PE-22-28 sigui una plantilla gairebé perfecta per a futures terapèutiques basades en TREK-1.
2.Efectes antidepressius
Inhibició dels canals TREK-1 (com s'ha esmentat anteriorment) és el mecanisme principal.
Despolarització de la membrana neuronal mitjançant l'augment de l'excitabilitat i la consegüent millora de plasticitat sinàptica, és el que inverteix moltes de les característiques patològiques de la depressió.
L'escurçament ràpid del temps d'immobilitat en múltiples models animals és un indicador d'eficàcia demostrat.
TREK-1 ratolins eliminadors confirmeu encara més l'enllaç directe i la dependència del canal.
3.Efectes analgèsics
El dolor crònic generalment està estretament associat amb una excitació neuronal anormal.
Els canals TREK-1 s'expressen molt a les neurones sensorials primàries dins de les vies que condueixen el dolor; ganglis de l'arrel dorsal (DRG) i la banya dorsal de la medul·la espinal en són els principals exemples.
La seva activació serveix com una forma de regulació negativa dels senyals de dolor.
La disfunció o inhibició significativa d'aquests canals condueix a l'excessiva excitació específica de diverses vies del dolor – la inducció i el posterior manteniment del dolor crònic són conseqüències directes d'aquest.
PE-22-28 modula eficaçment l'activitat de canals de calci dependents de voltatge (VGCC) i en gran mesura Receptors NMDA, despolaritzant aquestes neurones sensorials.
Reforma de l'excitabilitat de tot el circuit neuronal associat, un 'reinici’ d'un estat patològicament hiperexcitat és el resultat final.
Els assaigs clínics han demostrat una elevació significativa dels llindars de dolor tant mecànics com tèrmics (almenys per als tipus de dolor de lesions per compressió, la ciàtica és un cas d'estudi exemplar) juntament amb alodínia reduïda i veritable hiperalgèsia.
4.Efectes neuroprotectors
Els efectes neuroprotectors reportats més recentment del PE-22-28 encara no són àmpliament acceptats, però els mecanismes de tancament dels canals iònics indiquen algun tipus de protecció durant la fase aguda de lesió del sistema nerviós.
A llarg termini, promocionant factor neurotròfic expressió, Es creu que diverses vies de senyalització de supervivència i la inhibició de l'apoptosi formen part de la seva acció.
Els mecanismes neuroprotectors precisos queden per definir completament, però l'evidència suggereix que PE-22-28 és almenys parcialment neuroprotector.
COA
HPLC
MS
