PE-22-28 er en syntetisk analog af spadin, udviser både forbedret stabilitet og effektivitet sammenlignet med originalen.
Udspringer fra forskning i TREK-1 (KCNK2) kanal – et medlem af den to-porede kaliumkanal (K2P) familie – det regulerer adskillige fysiologiske processer; neural excitabilitet er en af de mere veletablerede, sammen med smerteopfattelse, depression, og forskellige former for neurobeskyttelse.
Indledende undersøgelser etableret sortilin som det modulerende protein, der påvirker TREK-1-aktivitet.
Yderligere efterfølgende forskning afklarede, at denne effekt opstår gennem sortilin, der frigiver et propeptid (PE) ind i blodbanen, blokerer i sidste ende transmission gennem kanalen.
PE-22-28 i sig selv er et syntetisk peptid afledt af spaltning og efterfølgende modificering af det aktive kernefragment af dette propeptid.
Overlegen stabilitet observeres over spadin, med aktivitet opretholdt i over 23 timer.
Kliniske forsøg er i øjeblikket i gang, men alt tyder på en ny generation af målrettede lægemidler mod depression, kroniske smerter og relaterede neurologiske lidelser.
Sekvens
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
CAS nummer
1801959-12-5
Molekylær formel
C35H55N11O9
Molekylvægt
773.8930
PE22-28 Relateret forskning
1.Terapeutisk profil og selektivitet
Den terapeutiske effekt på depression overgår specifikt alle tidligere undersøgte TREK-1-blokerende antidepressiva; markant undertrykkelse af mindst ét sæt depressive symptomer, der optræder inden for fire dage, bivirkninger er helt fraværende.
Neuroprotektive virkninger ses også, mindre hjerneinfarktområder og en forbedret (til en vis grad inddrives) neurale omgivelser er to målbare resultater.
Høj selektivitet gør PE-22-28 til en næsten perfekt skabelon til fremtidige TREK-1-baserede behandlinger.
2.Antidepressive virkninger
Hæmning af TREK-1 kanalerne (som nævnt ovenfor) er den primære mekanisme.
Depolarisering af den neuronale membran gennem øget excitabilitet og den deraf følgende forstærkning af synaptisk plasticitet, er det, der vender mange af de patologiske træk ved depression.
Hurtig afkortning af immobilitetstid i flere dyremodeller er en demonstreret effektivitetsindikator.
TREK-1 knockout mus yderligere bekræfte det direkte link til og afhængighed af kanalen.
3.Analgetiske virkninger
Kronisk smerte er generelt tæt forbundet med unormal neuronal excitation.
TREK-1-kanaler er stærkt udtrykt på primære sensoriske neuroner inden for smerteledende veje; dorsale rodganglier (DRG) og det dorsale horn af rygmarven er gode eksempler.
Deres aktivering tjener som en form for negativ regulering af smertesignaler.
Dysfunktion eller signifikant hæmning af disse kanaler fører til overdreven excitation, der er specifik for forskellige smerteveje – induktion og efterfølgende vedligeholdelse af kroniske smerter er direkte konsekvenser heraf.
PE-22-28 modulerer effektivt aktiviteten af spændingsstyrede calciumkanaler (VGCC'er) og i høj grad NMDA-receptorer, ved at depolarisere disse sensoriske neuroner.
Omformning af excitabiliteten af hele det tilknyttede neurale kredsløb, en 'nulstilling’ fra en patologisk hyper-exciteret tilstand er slutresultatet.
Kliniske forsøg har vist signifikant forhøjelse af både mekaniske og termiske smertetærskler (for i det mindste kompressionsskadetyper af smerte, iskias er et eksemplarisk casestudie) sammen med reduceret allodyni og sand hyperalgesi.
4.Neuroprotektive virkninger
De mere nyligt rapporterede neurobeskyttende virkninger af PE-22-28 er endnu ikke bredt accepteret, men ionkanallukningsmekanismer indikerer en form for beskyttelse under den akutte fase af nervesystemskade.
Langsigtet, fremme neurotrofisk faktor udtryk, forskellige overlevelsessignalveje og hæmning af apoptose menes alle at være en del af dets handling.
Præcise neurobeskyttende mekanismer mangler at blive fuldt defineret, men bevis tyder på, at PE-22-28 er i det mindste delvist neurobeskyttende.
COA
HPLC
MS
