PE-22-28 est un analogue synthétique de spadin, présentant à la fois une stabilité et une efficacité améliorées par rapport à l'original.
Issu de la recherche sur le TREK-1 (KCNK2) canal – un membre du canal potassique à deux pores (K2P) famille – il régule de nombreux processus physiologiques; l'excitabilité neuronale étant l'une des plus bien établies, avec la perception de la douleur, dépression, et diverses formes de neuroprotection.
Premières études établies sortiline en tant que protéine modulatrice affectant l'activité de TREK-1.
D'autres recherches ultérieures ont clarifié cet effet grâce à la sortieline libérant un propeptide (PE) dans la circulation sanguine, bloquant finalement la transmission à travers le canal.
Le PE-22-28 lui-même est un peptide synthétique dérivé du clivage puis de la modification du fragment actif central de ce propeptide..
Une stabilité supérieure est observée sur Spadin, avec une activité maintenue pendant plus de 23 heures.
Des essais cliniques sont actuellement en cours, mais toutes les indications pointent vers une nouvelle génération de médicaments ciblés contre la dépression, douleur chronique et troubles neurologiques associés.
Séquence
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
Numéro CAS
1801959-12-5
Formule moléculaire
C35H55N11O9
Poids moléculaire
773.8930
PE22-28 Recherche connexe
1.Profil thérapeutique et sélectivité
L’effet thérapeutique sur la dépression surpasse spécifiquement tous les antidépresseurs bloquant TREK-1 précédemment étudiés; suppression marquée d'au moins un ensemble de symptômes dépressifs apparaissant dans les quatre jours, les effets secondaires sont totalement absents.
Des effets neuroprotecteurs sont également observés, zones d'infarctus cérébral plus petites et une amélioration (dans une certaine mesure récupérable) l'environnement neuronal étant deux résultats mesurables.
Une sélectivité élevée fait du PE-22-28 un modèle presque parfait pour les futurs traitements basés sur TREK-1.
2.Effets antidépresseurs
Inhibition des canaux TREK-1 (comme mentionné ci-dessus) est le mécanisme principal.
Dépolarisation de la membrane neuronale par augmentation de l'excitabilité et par conséquent amélioration de plasticité synaptique, est ce qui inverse de nombreuses caractéristiques pathologiques de la dépression.
Le raccourcissement rapide du temps d’immobilité dans plusieurs modèles animaux est un indicateur d’efficacité démontré.
RANDONNÉE-1 souris knock-out confirmer en outre le lien direct et la dépendance à l'égard de la chaîne.
3.Effets analgésiques
La douleur chronique est généralement étroitement associée à une excitation neuronale anormale.
Les canaux TREK-1 sont fortement exprimés sur les neurones sensoriels primaires au sein des voies conductrices de la douleur; ganglions de la racine dorsale (DRG) et la corne dorsale de la moelle épinière étant d'excellents exemples.
Leur activation sert de régulation négative des signaux de douleur..
Un dysfonctionnement ou une inhibition importante de ces canaux entraîne une excitation excessive spécifique à diverses voies de la douleur. – l'induction et le maintien ultérieur d'une douleur chronique en étant les conséquences directes.
PE-22-28 module efficacement l'activité de canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) et dans une large mesure Récepteurs NMDA, en dépolarisant ces neurones sensoriels.
Remodeler l'excitabilité de l'ensemble du circuit neuronal associé, une « réinitialisation »’ d'un état pathologiquement hyperexcité est le résultat final.
Les essais cliniques ont montré une élévation significative des seuils de douleur mécanique et thermique (pour au moins les types de douleur liés aux blessures compressives, la sciatique étant une étude de cas exemplaire) avec une allodynie réduite et une vraie hyperalgésie.
4.Effets neuroprotecteurs
Les effets neuroprotecteurs du PE-22-28 rapportés plus récemment ne sont pas encore largement acceptés., mais les mécanismes de fermeture des canaux ioniques indiquent une certaine forme de protection pendant la phase aiguë d'une lésion du système nerveux.
Long terme, promouvoir facteur neurotrophique expression, On pense que diverses voies de signalisation de survie et l'inhibition de l'apoptose font toutes partie de son action..
Les mécanismes neuroprotecteurs précis restent à définir, mais les preuves suggèrent que le PE-22-28 est au moins partiellement neuroprotecteur.
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