PE-22-28 è un analogo sintetico di spadino, mostrando sia stabilità che efficacia migliorate rispetto all'originale.
Originato dalla ricerca sul TREK-1 (KCNK2) canale – un membro del canale del potassio a due pori (K2P) famiglia – regola numerosi processi fisiologici; l'eccitabilità neurale è una delle più consolidate, insieme alla percezione del dolore, depressione, e varie forme di neuroprotezione.
Stabiliti gli studi iniziali sortilina come proteina modulante che influenza l'attività TREK-1.
Ulteriori ricerche successive hanno chiarito che questo effetto si verifica attraverso il rilascio di un propeptide da parte della sortilina (PE) nel flusso sanguigno, bloccando infine la trasmissione attraverso il canale.
Lo stesso PE-22-28 è un peptide sintetico derivato dalla scissione e dalla successiva modifica del frammento attivo centrale di questo propeptide.
Si osserva una stabilità superiore rispetto allo spadino, con attività mantenuta per oltre 23 ore.
Gli studi clinici sono attualmente in corso, ma tutte le indicazioni indicano una nuova generazione di farmaci mirati per la depressione, dolore cronico e disturbi neurologici correlati.
Sequenza
Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg
Numero CAS
1801959-12-5
Formula molecolare
C35H55N11O9
Peso Molecolare
773.8930
PE22-28 Ricerca correlata
1.Profilo terapeutico e selettività
L’effetto terapeutico sulla depressione supera specificamente tutti gli antidepressivi bloccanti TREK-1 precedentemente studiati; marcata soppressione di almeno una serie di sintomi depressivi comparsi entro quattro giorni, gli effetti collaterali sono del tutto assenti.
Si osservano anche effetti neuroprotettivi, aree di infarto cerebrale più piccole e migliorate (in una certa misura recuperabile) ambiente neurale sono due risultati misurabili.
L'elevata selettività rende PE-22-28 un modello quasi perfetto per le future terapie basate su TREK-1.
2.Effetti antidepressivi
Inibizione dei canali TREK-1 (come menzionato sopra) è il meccanismo primario.
Depolarizzazione della membrana neuronale attraverso l'aumento dell'eccitabilità e il conseguente potenziamento della plasticità sinaptica, è ciò che inverte molte delle caratteristiche patologiche della depressione.
La rapida riduzione del tempo di immobilità in più modelli animali è un indicatore di efficacia dimostrato.
TREK-1 topi knockout confermare ulteriormente il collegamento diretto e la dipendenza dal canale.
3.Effetti analgesici
Il dolore cronico è generalmente strettamente associato ad un’anormale eccitazione neuronale.
I canali TREK-1 sono altamente espressi sui neuroni sensoriali primari all'interno delle vie di conduzione del dolore; gangli della radice dorsale (DRG) E il corno dorsale del midollo spinale ne sono i primi esempi.
La loro attivazione serve come una forma di regolazione negativa dei segnali del dolore.
La disfunzione o l'inibizione significativa di questi canali porta all'eccitazione eccessiva specifica di varie vie del dolore – l'induzione e il successivo mantenimento del dolore cronico ne sono una diretta conseguenza.
PE-22-28 modula efficacemente l'attività di canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) e in larga misura Recettori NMDA, depolarizzando questi neuroni sensoriali.
Rimodellare l'eccitabilità dell'intero circuito neurale associato, un "ripristino".’ da uno stato patologicamente ipereccitato è il risultato finale.
Gli studi clinici hanno mostrato un aumento significativo delle soglie del dolore sia meccanico che termico (almeno per i tipi di dolore da lesioni compressive, la sciatica è un caso di studio esemplare) insieme ad allodinia ridotta e vera iperalgesia.
4.Effetti neuroprotettivi
Gli effetti neuroprotettivi del PE-22-28 riportati più recentemente non sono ancora ampiamente accettati, ma i meccanismi di chiusura dei canali ionici indicano una qualche forma di protezione durante la fase acuta della lesione del sistema nervoso.
A lungo termine, promuovere fattore neurotrofico espressione, si ritiene che varie vie di segnalazione di sopravvivenza e l'inibizione dell'apoptosi facciano parte della sua azione.
I meccanismi neuroprotettivi precisi devono ancora essere completamente definiti, ma le prove suggeriscono che PE-22-28 è almeno parzialmente neuroprotettivo.
COA
HPLC
SM
