Mae peptid P21 yn ddetholus iawn synthetig peptid cyfansawdd gyda athreiddedd rhwystr ymennydd uchel. Yn deillio o ymchwil helaeth ar ffactor niwrotroffig ciliaraidd (CNTF), Mae CNTF ei hun yn digwydd yn naturiol cytocin o fewn niwronau; amlswyddogaethol ffactor niwrotroffig.
Darganfod gwyddonwyr, fodd bynnag, bod y strwythur CNTF naturiol yn gymhleth; anhawster croesi'r rhwystr gwaed-ymennydd, imiwnogenedd risgiau, a hanner oes byr iawn i gyd yn cyflwyno heriau sylweddol i ymchwil glinigol.
Arweiniodd dadansoddiad cwtogi ac arbrofion ailadroddol dilynol at nodi darn craidd, Ac-DGGL-NH₂. Dangosodd astudiaethau in vitro fod y darn hwn yn cadw llawer iawn o'r gweithgaredd niwrotroffig gwreiddiol, ond roedd yr holl botensial therapiwtig pellach yn gyfyngedig ac yn parhau i fod yn gyfyngedig.
Y prif rwystrau yw athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd gwael a diraddiad cyflym bron yn llwyr gan broteasau plasma; isel iawn bioargaeledd in vivo yw'r canlyniad terfynol.
Er mwyn mynd i'r afael â'r materion hyn strwythur tricyclic lipoffilig iawn – yr adamantane moiety – ei gyflwyno. Llwyddodd yr addasiad hwn i wella athreiddedd P21, rhwystr steric darparu amddiffyniad rhannol o leiaf i derfynell N y peptid rhag proteas ymosod.
Gwell sefydlogrwydd metabolig a hanner oes sylweddol estynedig wedi'i ddilyn o ganlyniad uniongyrchol.
At ei gilydd, mae set unigryw a diffiniedig o effeithiau niwrolegol ac ymddygiadol yn cael eu cyflawni trwy ddyluniad P21.
Dilyniant
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantane-NH2
Rhif CAS
/
Fformiwla Moleciwlaidd
C27H41N5O9
Pwysau Moleciwlaidd
579.65
T21 Ymchwil yn Gysylltiedig â Pheptid
1.Swyddogaethau Biolegol CNTF
Y tu hwnt i hyrwyddo goroesiad niwronau modur, ysgogi gwahanol fathau o synthesis niwrodrosglwyddydd, gan achosi twf axonau niwronaidd, a diogelu niwronau a'u celloedd cynhaliol rhag excitotoxicity a rhai mathau o niwed llidiol, Mae CNTF yn actifadu llwybrau signalau penodol yn yr hypothalamws – mae bodlonrwydd cynyddol yn un o'r effeithiau sydd wedi'u dogfennu fwyaf.
2.Effeithlonrwydd Clinigol ac Priodweddau Niwroamddiffynnol
Mae treialon clinigol wedi dangos bod gan P21 weithgaredd ffarmacolegol sylweddol uwch o gymharu â CNTF. Niwrogenesis hippocampal, pob ffurf o plastigrwydd synaptig, mae gallu dysgu ac amrywiaeth o anhwylderau gwybyddol i gyd yn cael eu dylanwadu'n gadarnhaol.
Effeithiau niwro-amddiffynnol (isgemia/atlifiad, niwro-llid a straen ocsideiddiol) yn cael eu gweld hefyd, a rheoledig, gan t21.
3.Hyrwyddo Neurogenesis a Gwella Plastigrwydd Synaptig
Mae P21 yn creu microamgylchedd ffafriol ar gyfer yr amlhau, gwahaniaethu, a goroesiad niwronau newydd.
Modiwleiddio llwybrau signalau penodol – SUT/STAT bod yn gynradd, gyda pheth tystiolaeth ar gyfer MAPK/ERK – yn gyfrifol am yr effaith hon.
Cynyddu plastigrwydd synaptig trwy newidiadau cynnil yng nghryfder’ o gysylltiadau niwronau yn fecanwaith allweddol arall; mae gallu dysgu yn uniongyrchol gysylltiedig â'r broses hon.
Mae modelau anifeiliaid yn dangos gwelliannau sylweddol mewn Potentiation tymor hir (CTLl) o fewn celloedd hippocampal, dysgu dibynnol ar hippocampus a gwahanol fathau o gof yn cael eu gwella o ganlyniad.
Felly mae P21 yn rhoi hwb i gronfa wybyddol sylfaenol a phlastigrwydd yr ymennydd cyfan.
4.Swyddogaeth Neuroprotective
Mae dadreoleiddio rhwydweithiau amddiffyn gwrthocsidyddion mewngellol yn effaith sydd wedi'i dogfennu'n dda.
Sefydlogi swyddogaeth mitocondriaidd, atal rhai llwybrau apoptotig, ac attal (gormodol) mae niwro-llid i gyd yn cyfrannu at gyflwr amddiffynnol.
Marwolaeth niwronol arbrofol efelychiedig – math o isgemia-hypocsia, neu yn fwy diweddar clefyd Alzheimer yn dynwared tocsinau – gellir ei atal yn effeithiol gan P21.
Cynnal cyfanrwydd celloedd niwronaidd o leiaf yw pwynt olaf y llinell amddiffyn hon; mae llwybrau therapiwtig newydd ar gyfer gwir glefydau niwroddirywiol yn cael eu harchwilio drwyddo.
5.Rheoleiddio Metabolaeth Ynni a Blas
Datgelodd astudiaethau clinigol cychwynnol o CNTF effeithiau colli pwysau cryf.
Mae P21 yn cadw’r darn craidd sy’n gyfrifol am hynny. Mae treialon clinigol yn cadarnhau parhad yr effaith.
Y llwybr leptin-STAT3 (hypothalamig) yw ffocws ymchwil presennol; signalau syrffed bwyd yn cael eu mwyhau.
Mae colli pwysau o P21 yn effeithiol ac, yn bwysig, cadw cyhyrau.
Mae sensitifrwydd inswlin hefyd yn gwella, gwthio P21 ymhellach i driniaeth a allai fod yn ddelfrydol ar gyfer gordewdra a niwroddirywiad cysylltiedig.
COA
HPLC
Llsgr
