Design und NMR-Studien zyklischer Peptide, die auf die N-terminale Domäne des Proteins Tyrosinphosphatase YopH abzielen

Wir berichten über das Design und die Bewertung neuartiger zyklischer Peptide, die auf die N-terminale Domäne der Protein-Tyrosinphosphatase YopH aus Yersinia abzielen. Zyklische Peptide wurden basierend auf einer kurzen Sequenz des Proteins SKAP-HOM entworfen [VON(pY)DDPF (pY = Phosphotyrosin)], und sie alle enthalten das Motiv DEZXDPfK (wobei Z ein Phosphotyrosin oder ein nicht hydrolysierbares Phosphotyrosin-Mimetikum ist, X ist eine Asparaginsäure oder ein Leucin und f ist ein D-Phenylalanin). Diese Peptide weisen eine „Kopf-an-Schwanz“-Architektur auf, Ermöglicht die Zyklisierung durch Bildung einer Amidbindung zwischen den Seitenketten der ersten Asparaginsäure und den Lysinresten. Studien zur Störung der chemischen Verschiebung wurden durchgeführt, um die Bindung dieser Peptide an die N-terminale Domäne von YopH zu überwachen. Peptide, die eine Phosphotyrosin-Einheit enthalten, weisen Bindungsaffinitäten im niedrigen mikromolaren Bereich auf; Der Ersatz des Phosphotyrosins durch eines seiner nicht hydrolysierbaren Derivate verringert die Bindungsaffinitäten drastisch. Diese vorläufigen Studien könnten den Weg für die Entdeckung wirksamerer und selektiverer peptidbasierter Liganden der N-terminalen YopH-Domäne ebnen, deren Fähigkeit zur Hemmung von Yersiniae-Infektionen weiter untersucht werden könnte.