Peptidmodifikationen
Geklammerte Peptide
Was sind geheftete Peptide??
Studien haben gezeigt, dass Peptide mit α-helikaler Struktur und hoher positiver Ladung Zellmembranen passieren können. Jedoch, einmal vom Mutterkörper getrennt, Das Peptid kann seine ursprüngliche Sekundärstruktur nicht beibehalten, und die Konformationsinstabilität führt zu einer Schwächung seiner Bindung an Proteine, wohingegen gewöhnliche lineare Peptide die Zellmembran nicht passieren können und leicht hydrolysiert werden. Nach ständigen Versuchen, Verdine et al. entwickelte eine neue Peptidstruktur, Dieses Peptid wird als Stapled-Peptid bezeichnet, Es handelt sich um ein vollständig aus Kohlenstoff bestehendes Gerüst mit α-helikaler Struktur, Das vollständig aus Kohlenstoff bestehende Gerüst stabilisiert die α-helikale Struktur, was die Interaktion zwischen Peptidmolekülen und Proteinen stärkt, und geheftetes Peptid kann die Zellmembran durchdringen und wird nicht leicht hydrolysiert, das im Vergleich zu den bisherigen niedermolekularen Arzneimitteln und proteinbasierten Arzneimitteln eine höhere pharmakologische Aktivität aufweist. höhere pharmakologische Aktivität als frühere niedermolekulare Arzneimittel und Proteinpräparate.
Wissenschaft über geheftete Peptide
Der Unterschied zwischen der Synthese von Stapled-Peptiden und der gewöhnlichen Peptidsynthese liegt in der Einführung von zwei nichtnatürlichen Aminosäuren, die α-Methyl- und α-Alkenylgruppen enthalten, während der Festphasensynthese der Peptidkette, und dann findet die Zersetzungsreaktion des Olefinkomplexes zwischen den beiden nichtnatürlichen Aminosäuren statt, um ein vollständig aus Kohlenstoff bestehendes Gerüst mit stabiler α-helikaler Konformation zu bilden, und dann das geheftete Peptid synthetisieren.
Chemie gehefteter Peptide
Der Grubbs-Katalysator der ersten Generation (links) mit Tricyclohexylphosphin (PCy3) Liganden und apikal positionierter Carbenkohlenstoff ist ein relativ stabiler Rutheniumkomplex, der für die Olefinmetathese in Peptiden verwendet wird. Nachfolgende Untersuchungen führten zur Entwicklung eines thermisch stabileren Grubbs-Katalysators der zweiten Generation (Mitte). Ein Katalysator der 3. Generation, auch als Hoveyda-Grubbs-Katalysator bekannt (Rechts), ersetzt den N-heterocyclischen Carbenliganden durch einen Benzylidenliganden, der über eine chelatbildende ortho-Isopropoxygruppe am Benzolring verfügt.
Einzel-geklammerte Peptidreaktion
Einzel-geklammerte Peptidreaktion. Der Einbau von zwei Alpha-4-n-Pentenylalaninen (S5) Reste in einen Peptidstrang ermöglichen eine Ringschlussmetathese (d.h., Grubbs-Reaktion) um ein einzelnes geheftetes Peptid zu erzeugen. Wenn n = 3 (d.h. mit 3 Aminosäuren zwischen den S5-Resten) Der Heftklammertyp wird als i bezeichnet, ich + 4.
Einzelheftkonfigurationen
Die hohe Effizienz und die milden Bedingungen der „Klick“-Reaktion (Kupferkatalysierte Huisgen-1,3-dipolare Cycloadditionsreaktion) kombiniert mit der einfachen Synthese der notwendigen unnatürlichen Aminosäuren, ermöglicht die einfache Synthese von Triazol-gehefteten Peptiden. Zum Beispiel, eine Kombination aus L- Kann (εN3) und D-Pra (D-Propargylalanin) an den Positionen i und i+4 substituiert, können zur Erzeugung einzelner Triazol-gehefteter Peptide verwendet werden.
Empfohlene Zitate
Designregeln für geheftete Peptide mit In-vivo-Aktivität und ihre Anwendung auf Mdm2/X-Antagonisten.
Allerdings können geheftete α-helikale Peptide anspruchsvolle Ziele ansprechen, Ihre Weiterentwicklung wird durch mangelnde Kenntnisse darüber behindert, wie man sie zelldurchlässig macht und gleichzeitig Toxizitäten außerhalb des Ziels vermeidet. Durch Synthetisieren >350 Moleküle, Wir stellen Arbeitsabläufe zur Identifizierung von gehefteten Peptiden gegen Mdm2 vor(X) mit In-vivo-Aktivität und ohne Off-Target-Effekte. Zu den wichtigsten Erkenntnissen gehört ein klarer Zusammenhang zwischen Lipophilie und Permeabilität, Entfernung der positiven Ladung, um Toxizitäten außerhalb des Ziels zu vermeiden, sinnvolle Platzierung anionischer Reste zur Verbesserung der Löslichkeit/des Verhaltens, Optimierung der C-terminalen Länge/Helizität zur Steigerung der Wirksamkeit, und Optimierung der Heftklammerart/-anzahl, um Polypharmakologie zu vermeiden. Die Workflow-Anwendung gibt Peptide mit >292x Verbesserte Zellproliferationsfähigkeiten und keine Auswirkungen auf die Zellproliferation außerhalb des Ziels ( > 3800-facher Zielindex). Anwendung dieser „Designregeln“ auf ein bestimmtes Mdm2(X) Peptidserie verbessert sich ( > 150x) zelluläre Potenzen und beseitigt unerwünschte Toxizitäten. Der skizzierte Arbeitsablauf soll therapeutische Wirkungen erleichtern, insbesondere für Ziele wie Mdm2(X) die über hydrophobe Grenzflächen verfügen und mit einem helikalen Motiv ansteuerbar sind.
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