Peptidimuutokset
Nidotut peptidit
Mikä on niidotut peptidit?
Tutkimukset ovat osoittaneet, että peptidit, joilla on α-kierteinen rakenne ja runsaasti positiivista varausta, voivat läpäistä solukalvot. Kuitenkin, kun se on erotettu vanhemmuudesta, peptidi ei voi säilyttää alkuperäistä sekundaarirakennettaan, ja konformationaalinen epästabiilisuus johtaa sen proteiineihin sitoutumisen heikkenemiseen, kun taas tavalliset lineaariset peptidit eivät voi läpäistä solukalvoa ja ne hydrolysoituvat helposti. Jatkuvien yritysten jälkeen, Verdine et ai. kehitti uuden peptidirakenteen, tätä peptidiä kutsutaan nidotuksi peptidiksi, se on täyshiilinen rakennusteline, jolla on α-kierrerakenne, täyshiiliteline stabiloi α-kierteistä rakennetta, joka vahvistaa peptidimolekyylien ja proteiinien välistä vuorovaikutusta, ja niittipeptidi voi läpäistä solukalvon, eikä sitä ole helppo hydrolysoida, jolla on korkeampi farmakologinen aktiivisuus verrattuna aikaisempiin pienimolekyylisiin lääkkeisiin ja proteiinipohjaisiin lääkkeisiin. suurempi farmakologinen aktiivisuus kuin aiemmat pienimolekyyliset lääkkeet ja proteiinilääkkeet.
Nidottu peptidi tiede
Ero nidotun peptidin synteesin ja tavallisen peptidisynteesin välillä on kahden ei-luonnollisen aminohapon, jotka sisältävät α-metyyli- ja α-alkenyyliryhmiä, lisäämisessä peptidiketjun kiinteän faasin synteesin aikana, ja sitten olefiinisen kompleksin hajoamisreaktio tapahtuu kahden ei-luonnollisen aminohapon välillä, jolloin muodostuu kokonaan hiilestä koostuva tukirakenne, jolla on vakaa α-kierteinen konformaatio, ja syntetisoi sitten niittipeptidi.
Nidottu peptidikemia
Ensimmäisen sukupolven Grubbs-katalyytti (vasemmalle) trisykloheksyylifosfiinin kanssa (PCy3) ligandit ja apikaalisesti sijoitettu karbeenihiili on suhteellisen stabiili ruteenikompleksi, jota käytetään olefiinien metateesiin peptideissä. Myöhemmät tutkimukset johtivat lämpöstabiilimman Grubbsin toisen sukupolven katalyytin suunnitteluun (keskellä). 3. sukupolven katalyytti, tunnetaan myös nimellä Hoveyda-Grubbs katalyytti (oikein), korvaa N-heterosyklisen karbeeniligandin bentsylideeniligandilla, joissa bentseenirenkaaseen on kiinnittynyt kelatoiva orto-isopropoksiryhmä.
Yksittäinen niittipeptidireaktio
Yksittäinen niittipeptidireaktio. Kahden alfa-4-n-pentenyylialaniinin sisällyttäminen (S5) tähteet peptidijuosteeseen mahdollistaa renkaan sulkemisen metateesin (eli, Grubbsin reaktio) yhden nidotun peptidin luomiseksi. Kun n = 3 (eli. kanssa 3 aminohapot S5-tähteiden välissä) niittityyppi tunnetaan nimellä i, i + 4.
Yhden niitin kokoonpanot
"Klikkaus"-reaktion korkea tehokkuus ja lievät olosuhteet (Kuparikatalysoitu Huisgen 1,3-dipolaarinen syloadditioreaktio) yhdistettynä välttämättömien epäluonnollisten aminohappojen synteesin helppouteen, mahdollistaa triatsolilla nidottujen peptidien helpon synteesin. Esimerkiksi, yhdistelmä L- Voi (εN3) ja D-Pra (D-propargylalaniini) i- ja i+4-asemissa substituoituja voidaan käyttää yksittäisten triatsolilla nidottujen peptidien tuottamiseen.
Suositellut lainaukset
Suunnittelusäännöt niitetyille peptideille, joilla on in vivo -aktiivisuutta, ja niiden soveltaminen Mdm2/X-antagonisteihin.
Vaikka niidotut α-kierteiset peptidit voivat käsitellä haastavia kohteita, niiden etenemistä estävät huonot ymmärrykset niiden tekemisestä soluja läpäiseviksi samalla kun vältetään kohteen ulkopuoliset myrkyllisyydet. Syntetisoimalla >350 molekyylejä, esittelemme työnkulkuja nidottujen peptidien tunnistamiseksi Mdm2:ta vastaan(X) in vivo -aktiivisuutta ja ilman kohteen ulkopuolisia vaikutuksia. Keskeisiä oivalluksia ovat selkeä korrelaatio lipofiilisyyden ja läpäisevyyden välillä, positiivisen varauksen poistaminen kohteen ulkopuolisten toksisuuksien välttämiseksi, harkittu anionisten jäännösten sijoittaminen liukoisuuden/käyttäytymisen parantamiseksi, C-terminaalin pituuden/kierteisyyden optimointi tehon parantamiseksi, ja niittityypin/numeron optimointi polyfarmakologian välttämiseksi. Työnkulkusovellus antaa peptidejä >292x parantuneet solujen proliferaatiotehot, eikä muita kuin kohdesolujen lisääntymisvaikutuksia ( > 3800x kohdeindeksi). Näiden "suunnittelusääntöjen" soveltaminen erilliseen Mdm2:een(X) peptidisarja paranee ( > 150x) tehostaa soluja ja poistaa kohteen ulkopuoliset myrkyllisyydet. Kuvatun työnkulun pitäisi helpottaa terapeuttisia vaikutuksia, erityisesti niille kohteille, kuten Mdm2(X) joilla on hydrofobisia rajapintoja ja jotka voidaan kohdistaa kierteisellä motiivilla.
Aiheeseen liittyvät peptidien muokkauspalvelut
peptidiglykosylaatio
peptidiglykosylaatio
Peptidiglykosylaatio on kovalenttinen modifikaatio, joka voi mahdollisesti parantaa peptidien fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia
Lue lisääpeptidin fosforylaatio
peptidin fosforylaatio
Serinillä saattaa esiintyä fosforalaatiota (S, olla), Treoniini (T, Thr) ja tyrosiini (Y, Tyr) sivuketjut fosfoesterisidoksen muodostumisen kautta
Lue lisääNidotut peptidit
Nidotut peptidit
Kahden ei-luonnollisen aminohapon, jotka sisältävät α-metyyliä, lisääminen, α-alkenyyliryhmät peptidiketjujen kiinteän faasin synteesin aikana.
Lue lisääSyklinen peptidi
Syklinen peptidi
Peptidien syklisaatio lisää peptidien konformaatiostabiilisuutta (suhteessa niiden lineaarisiin analogeihin) ja se on yleinen strategia peptidien kehittämisessä.
Lue lisääpeptidimuunnos
Laaja kokemus peptidien modifioinnista, tarjoaa useita käyttökelpoisia mahdollisuuksia peptiditutkimukselle.
