ARA-290

O ARA-290 é um pequeno péptido derivado do domínio estrutural da hélice β da eritropoietina (EPO). Há muito que se sabe que a EPO actua para além da estimulação da eritropoiese na medula óssea. Esta glicoproteína, produzida nos rins, estimula o crescimento dos vasos sanguíneos, promove a sobrevivência das células, altera a pressão sanguínea e protege contra a neuropatia diabética. O ARA-290 tem os efeitos neuroprotectores e analgésicos da EPO sem estimular a eritropoiese.1 O ARA-290 concluiu o seu ensaio de Fase II e está pronto para entrar num ensaio de Fase III para uma variedade de aplicações na diabetes e na tuberculose autoimune. doença nodular para várias aplicações. O péptido está atualmente a receber muita atenção pela sua capacidade de controlar a dor neuropática, mas também está a ser investigado como um potencial estimulante para a reparação de feridas diabéticas crónicas, um fármaco imunomodulador e um potencial tratamento para o lúpus eritematoso sistémico. (lúpus ou lúpus eritematoso sistémico).

Saúde vascular

A isquémia da retina é causada por uma variedade de processos patológicos e é a principal causa de cegueira nos países industrializados. A capacidade de proteger as células epiteliais da retina contra lesões ou de promover a sua regeneração após a lesão pode contribuir muito para reduzir o peso da doença. Estudos realizados em ratos mostraram que o ARA-290 protege as células endoteliais formadoras de colónias da destruição por inflamação. Ao fazê-lo, o ARA-290 prolonga a sobrevivência das células e ajuda as células formadoras de colónias endoteliais (ECFC) a reparar e reconstruir os vasos sanguíneos [2].

Outros estudos realizados em ratinhos mostraram que o ARA-290 aumenta a proliferação, a migração e a longevidade das CECC em todo o sistema vascular. O ARA-290 parece também aumentar a capacidade de homing das CECC, ajudando-as a orientar-se melhor para as zonas do sistema vascular que necessitam de reparação. Espera-se que esta função não só contribua para reforçar o papel das CECG endógenas, como também ajude a melhorar a capacidade das CECG transplantadas para reparar o sistema vascular e restabelecer o fluxo sanguíneo nos tecidos isquémicos [3]. Se for bem sucedido no transplante de CECF, o ARA-290 poderá abrir um campo totalmente novo de terapias médicas, permitindo o transplante bem sucedido de células funcionais para reparação de tecidos, produção de hormonas, construção de proteínas e muito mais.

Redução das citocinas inflamatórias

Estudos em ratos mostraram que o ARA-290 pode promover a sobrevivência das células dos ilhéus transplantadas, inibindo a ativação dos macrófagos. O tratamento da diabetes através do transplante de células saudáveis dos ilhéus produtoras de insulina tem sido o Santo Graal da endocrinologia há muitos anos. Ao contrário da insulina exógena, as células das ilhotas proporcionam um controlo mais fisiológico da glicose no sangue, reduzindo assim consideravelmente as complicações comuns, mesmo em casos de diabetes bem controlados. Infelizmente, as células dos ilhéus não sobrevivem muito tempo após o transplante, pelo que o procedimento foi praticamente abandonado. No entanto, com o desenvolvimento do ARA-290, esta situação pode mudar. Estudos em ratos mostraram que estes péptidos inibem citocinas inflamatórias como a IL-6, IL-12 e TNF-α, o que prolonga significativamente a sobrevivência das células das ilhotas transplantadas [4].

A capacidade do ARA-290 para contrariar a resposta inflamatória normal parece ser mediada pela ligação do péptido ao recetor de proteção dos tecidos (TPR), que aumenta a proteção dos tecidos e ajuda a modular o sistema imunitário. A EPO também se liga ao TPR, mas tem muitos efeitos secundários cardiovasculares e hematopoiéticos, tornando-a indisponível como abordagem terapêutica em muitos, se não na maioria, dos casos. Ao ligarem-se ao TPR sem promoverem alguns dos outros efeitos da EPO, os péptidos como o ARA-290 ajudam a reduzir a apoptose e a diminuir os níveis de citocinas inflamatórias nocivas. O resultado final é a proteção dos tecidos e uma melhor regeneração dos mesmos. Estas duas características resultam numa redução da morbilidade e da mortalidade, numa cicatrização mais rápida das feridas, na redução da formação de cicatrizes e numa rápida recuperação funcional após a lesão [5].

Proteção dos tecidos

Estudos realizados em ratos mostraram que o ARA-290 pode ajudar a promover a sobrevivência das células dos ilhéus transplantadas, inibindo a ativação dos macrófagos. Durante muitos anos, o tratamento da diabetes através do transplante de células saudáveis dos ilhéus produtoras de insulina foi o Santo Graal da endocrinologia. Ao contrário da insulina exógena, as células das ilhotas proporcionam um controlo mais fisiológico da glicose no sangue, reduzindo assim grandemente as complicações comuns, mesmo na diabetes bem controlada. Infelizmente, as células dos ilhéus não sobrevivem muito tempo após o transplante, pelo que o procedimento foi quase abandonado. No entanto, com o desenvolvimento do ARA-290, esta situação pode mudar. Estudos em ratos mostraram que estes péptidos inibem citocinas inflamatórias como a IL-6, IL-12 e TNF-α, o que prolonga significativamente a sobrevivência das células das ilhotas transplantadas [4].

A capacidade do ARA-290 para contrariar a resposta inflamatória normal parece ser mediada pela ligação do péptido ao recetor de proteção dos tecidos (TPR), que aumenta a proteção dos tecidos e ajuda a modular o sistema imunitário. A EPO também se liga ao TPR, mas tem muitos efeitos secundários cardiovasculares e hematopoiéticos, tornando-a indisponível como abordagem terapêutica em muitos, se não na maioria, dos casos. Ao ligarem-se ao TPR sem promoverem alguns dos outros efeitos da EPO, os péptidos como o ARA-290 ajudam a reduzir a apoptose e a diminuir os níveis de citocinas inflamatórias nocivas. O resultado final é a proteção dos tecidos e uma melhor regeneração dos mesmos. Estas duas características resultam numa menor morbilidade e mortalidade, numa cicatrização mais rápida das feridas, numa menor formação de cicatrizes e numa rápida recuperação funcional após a lesão [5].

Sistema imunitário

O TPR é expresso numa variedade de células imunitárias, incluindo macrófagos, células dendríticas, mastócitos e linfócitos (especialmente células T). Há cada vez mais provas de que o ARA-290 e peptídeos semelhantes podem ligar-se ao TPR nas células imunitárias e afetar diretamente a sua função.

No caso dos macrófagos, o ARA-290 estimula a TPR para reduzir significativamente a excreção de citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α e a IL-6. Curiosamente, embora a desregulação da resposta imunitária conduza, em alguns casos, a uma redução da eliminação de agentes patogénicos, diminui a gravidade da doença e ajuda a prevenir o aparecimento de processos de doença a longo prazo. Também foi demonstrado que a ativação do TPR restringe as vias de secreção de quimiocinas dos macrófagos, reduzindo assim a infiltração de citocinas inflamatórias e promovendo o recrutamento de macrófagos tecidulares (macrófagos residentes) para a área da lesão. O resultado final parece ser a melhoria da cicatrização dos tecidos e a redução dos efeitos secundários inflamatórios.

Outros estudos sugerem que o ARA-290 pode ajudar a alterar a apresentação de antigénios pelas células dendríticas, alterando assim a imunidade adaptativa e, consequentemente, a resistência a longo prazo aos agentes patogénicos a que o organismo foi exposto. Embora isto possa parecer uma coisa muito má, é importante lembrar que a imunidade adaptativa é um dos principais factores de rejeição de órgãos e tecidos após o transplante. A capacidade de regular e afinar este processo ajuda a minimizar a rejeição de enxertos, desde transplantes renais e cardíacos a transplantes de medula óssea e transplantes experimentais [5], [6].

Os moduladores do sistema imunitário, como o ARA-290, têm múltiplas aplicações. Talvez a mais promissora seja a colite. A colite pode resultar de uma infeção ou de doenças auto-imunes crónicas, como a doença de Crohn e a colite ulcerosa. Atualmente, o tratamento da colite autoimune está limitado a medicamentos injectáveis com múltiplos efeitos secundários. A capacidade de tratar a colite com imunomoduladores mais selectivos poderia aliviar o sofrimento de muitos doentes com doença inflamatória intestinal [7].

Outra via potencial para os efeitos imunomoduladores do ARA-290 é o tratamento do lúpus eritematoso sistémico (LES). Estudos efectuados em ratos mostraram que a administração de ARA-290 suprime os níveis de auto-anticorpos (ou seja, ANA e anti-dsDNA), que são marcadores para o diagnóstico do LES e indicadores da gravidade da doença. Além disso, o ARA-290 reduziu as lesões renais, que contribuem frequentemente para a morbilidade e a mortalidade no lúpus eritematoso sistémico (LES). Estes resultados sugerem que o ARA-290 pode constituir a primeira terapia verdadeiramente direccionada para o LES [8].

Perceção da dor

Há muito que se sabe que o sistema imunitário desempenha um papel na perceção da dor (perceção da lesão), mas tem sido difícil desenvolver moduladores efectores deste mecanismo da dor. Em particular, o sistema imunitário desempenha um papel importante no desenvolvimento da dor neuropática (baseada nos nervos) (por exemplo, as neuropatias observadas na diabetes). Sabe-se que a dor neuropática é difícil de gerir, mas os estudos demonstraram que o tratamento dos IRRs (Receptores de Reparação Inata) pode reduzir a inflamação e aliviar a dor neuropática. Sabe-se que o ARA-290 actua sobre este recetor, mas novos estudos sugerem que também inibe a atividade do canal TRPV1. [Os canais TRPV1, também conhecidos como receptores de capsaicina, são responsáveis pela sensação de calor e pela dor em queimadura associada, que é frequentemente relatada em doenças neuropáticas. A capacidade do ARA-290 para atuar neste recetor torna-o útil para o tratamento da dor associada à diabetes, esclerose múltipla, quimioterapia e amputações.

A perda de pequenas fibras nervosas é o resultado de certas doenças auto-imunes, nomeadamente a tuberculose e a diabetes. Também conhecida como neuropatia de pequenas fibras, esta doença ocorre quando as pequenas fibras da pele responsáveis pela sensação de temperatura e dor se deterioram. Os sintomas variam em termos de gravidade e podem ir desde uma sensação de alfinetes e agulhas até à sensação de areia nos sapatos ou de rugas nas meias. A dor é normalmente de curta duração mas intensa e pode ocorrer várias vezes por dia. Nos casos mais graves, a dor pode tornar-se constante e manifesta-se normalmente como uma sensação de ardor. Estudos efectuados em doentes com perda de pequenas fibras nervosas mostraram que o tratamento com ARA-290 aumenta o número de pequenas fibras nervosas e reduz significativamente a dor. Isto sugere que o ARA-290 pode ser eficaz no tratamento de lesões nervosas que ocorrem em condições como a tuberculose, a diabetes mellitus, a disfunção da tiroide, a doença celíaca, o VIH e outras condições [10], [11].

Medicamento órfão

Em 2016, a Araim Pharmaceuticals anunciou que a FDA lhe concedeu o estatuto de medicamento órfão para explorar a eficácia do cipinatide diário no tratamento de doentes com neuropatia tuberosa dolorosa. Um ano mais tarde, o Diretor Científico Michael Brines, juntamente com vários outros, publicou um artigo revelando os benefícios do ARA-290 no tratamento da dor dos nervos periféricos e da dor das fibras nervosas pequenas.

Segundo o Dr. Brines e os seus colegas, o ARA-290 (cibinetide) está a ser preparado para ser utilizado em ensaios de fase 3 para o tratamento da neuropatia. O ARA-290 parece mesmo desempenhar um papel na aceleração da cicatrização de feridas danificadas em ratos diabéticos, o que sugere que o péptido pode ajudar a evitar as amputações e as úlceras crónicas de que muitos doentes diabéticos sofrem mais tarde na vida [12].

Generalização

Embora o ARA-290 tenha recebido muita atenção pelo seu novo mecanismo de controlo da dor neuropática, o péptido também recebeu atenção pelas suas propriedades imunomoduladoras, pela sua capacidade de estimular a reparação de feridas e como potencial meio de proteção do sistema vascular durante a lesão isquémica. A área de investigação mais avançada centra-se na capacidade do ARA-290 para modular a dor neuropática. O péptido encontra-se atualmente em ensaios de Fase II e Fase III para o tratamento da neuropatia diabética e da neuropatia nodular, respetivamente. Há também interesse na utilização do péptido no tratamento do lúpus eritematoso sistémico, bem como nas síndromes de dor associadas à esclerose múltipla, VIH, doença celíaca e outras. Existe também um interesse crescente na utilização do ARA-290 como potencial modificador da doença inflamatória intestinal.

O ARA-290 demonstrou efeitos secundários mínimos, baixa biodisponibilidade oral e excelente biodisponibilidade subcutânea em ratos. A dose por quilograma em ratos não se destina a seres humanos. O ARA-290 é vendido pela MOL Changes apenas para investigação educacional e científica e não para consumo humano. Adquira ARA-290 apenas se for um investigador autorizado.