Sedmelanotida (marca Imcivree®) é um derivado de octapeptídeo cíclico e o potente e seletivo da próxima geração receptor de melanocortina-4 agonista. O receptor de melanocortina-4 é parte integrante do sistema nervoso central homeostase energética rede de regulação.
A setmelanotida tem ação semelhante à endógeno humano melanocortinas (como hormônio estimulador de α-melanócitos, α-MSH), mas foi desenvolvido para ser muito mais potente, seletivo e metabolicamente estável do que o natural ligante.
Mostra muito baixo EC50 (concentrações eficazes metade-máximas) para MC4R humano e de rato – 0,27 nM e 0.28 nM respectivamente, refletindo assim sua alta potência de ativação do receptor.
Setmelanotida ativa intracelular acampar sinalização através da estimulação de receptores de melanocortina-4 presentes em diferentes partes do cérebro, incluindo o hipotálamo, e, portanto, regula o apetite, gasto energético e atividade nervosa autônoma, incluindo modulação do controle da pressão arterial, estimulando neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático.
Devido às suas propriedades superiores de ligação ao receptor, serve como uma ferramenta valiosa para estudos de MC4R-proteínas acessórias (por exemplo, MRAP2) interação.
Em ambientes clínicos, A setmelanotida foi traduzida com sucesso num medicamento terapêutico focado no tratamento de síndromes genéticas raras de obesidade derivadas de defeitos na via leptina-melanocortina.
Também reverte o ganho de peso induzido por medicamentos (por exemplo, risperidona), tem efeitos anti-inflamatórios em astrócitos, e pode atuar sinergicamente com intervenções metabólicas, como restrição calórica—tudo isso demonstra seu alto valor científico e potencial aplicabilidade em outros campos de pesquisa (como a obesidade, síndrome metabólica e distúrbios neuroendócrinos).
Sequência
Ac-Arg-Cis-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Ponte dissulfeto:Cys2-Cys8)
Número CAS
920014-72-8
Fórmula Molecular
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Peso molecular
694.91
Pesquisa de setmelanotida
1.Caminho MC4R e o MOA da Setmelanotida
MC4R é um Receptor acoplado à proteína G (GPCR) que é expresso principalmente no sistema nervoso central, notavelmente dentro de alguns núcleos do hipotálamo.
Essas áreas representam os locais centrais para detectar sinais metabólicos e controlar o comportamento alimentar e o balanço energético..
Em condições fisiológicas, esta via MC4R participa da inibição do apetite e estimulação do gasto energético.
Esta via é normalmente estimulada pelo hormônio estimulador de α-melanócitos (α-MSH, um POMC derivado) produzido pelos neurônios POMC no núcleo arqueado.
A ativação do MC4R pelo α-MSH induz uma cascata de sinais a jusante que suprimem o apetite e a ingestão de refeições.
Mas se houver mutações no gene POMC que impeçam a síntese de α-MSH, MC4R permanecerá “inativo” porque não recebe nenhuma ativação por seus ligantes endógenos.
Essa interrupção de sinalização resulta em, apetite descontrolado e subsequente obesidade mórbida.
A descoberta de medicamentos para a via MC4R era notoriamente difícil antes da setmelanotida.
Os agonistas precoces não seletivos do MC4R provocaram efeitos adversos intoleráveis, como pigmentação da pele e disfunção sexual, estimulando concomitantemente outros receptores de melanocortina (ou seja, MC1R, MC3R, e MC5R).
O objetivo de desenvolvimento da Setmelanotida foi simples: para alcançar alta seletividade para MC4R para otimizar seus efeitos tanto na supressão do apetite quanto no aumento do gasto energético e minimizar os efeitos colaterais relacionados à ligação fora do alvo.
O mecanismo central inerente do agonista MC4R exógeno Setmelanotida é atuar como um substituto para α-MSH, estimulando diretamente o MC4R para corrigir a fisiopatologia a montante e restaurar este sinal crítico para o equilíbrio energético.
Os efeitos moleculares e celulares da Setmelanotida traduzem-se, em última análise, em profundas respostas fisiológicas sistémicas.
Ao estimular neurônios MC4R em locais importantes do cérebro, como o hipotálamo PVN, A setmelanotida é capaz de:
Estudos sobre obesidade e síndromes de obesidade genética rara: A setmelanotida é uma ferramenta essencial no estudo da função da via MC4R.
Mais notavelmente, demonstrou ser eficaz no tratamento de formas genéticas raras de obesidade devido à deficiência de POMC, LEPR ou PCSK1 e reverter a obesidade grave de início precoce causada por mutações na via MC4R.
A setmelanotida atua restaurando a função de regulação do balanço energético ativando a via MC4R, levando a uma perda substancial de peso, diminuição da fome, e melhora nos parâmetros metabólicos.
2.Função de regulação da inflamação
Estudos de Setmelanotida em astrócitos demonstraram que ela desempenha uma função anti-inflamatória especial.
Em pró-inflamatório citocina (TNF-α/IFN-γ)–astrócitos ativados, A setmelanotida pode suprimir drasticamente a ativação da via de sinalização do NF-κB e diminuir a secreção de pró-inflamatórios quimiocinas (como CCL2 e CXCL10).
Além da inibição da inflamação, A setmelanotida também induz os astrócitos a secretarem citocinas IL-6 e IL-11 que pode promover polarização de macrófagos em um fenótipo anti-inflamatório (Tipo M2).
3.Aumento das despesas energéticas
Além de reduzir diretamente a ingestão de alimentos (consumo), A setmelanotida também eleva o gasto energético em repouso (REE).
É como ligar o interruptor metabólico do corpo, permitindo queimar calorias mesmo em repouso, como se estivesse se exercitando.
A setmelanotida produziu um grande aumento na taxa metabólica basal (TMB) e gasto energético ativo (AEA) , levando à rápida redução de peso em modelos de ratos obesos (por exemplo, o modelo de síndrome Magel2-nulo).
O quociente respiratório (RER) diminuições em animais após o tratamento, o que indica que o corpo muda da oxidação de carboidratos para a oxidação de gordura, necessário para esgotar o fígado e a gordura armazenada.
Gasto energético em repouso (REE) foi aumentado em 6.4% com Setmelanotida num estudo de Fase III em indivíduos obesos saudáveis, durante um período de tratamento relativamente curto de 72 horas (111 kcal/24h).
Isso significa que o corpo do paciente está queimando calorias extras, sem nenhuma mudança na dieta.
4.Melhor saúde metabólica
A setmelanotida não só induziu a perda de peso, mas também demonstrou a reversão de doenças metabólicas relacionadas com a obesidade, incluindo esteatose hepática e resistência à insulina.
O tratamento com setmelanotida não só reduziu o peso, mas também reduziu o teor de gordura no fígado, e danos hepáticos.
Este não é apenas um efeito da perda de peso, mas é uma melhoria direta na função hepática.
Concomitantemente, os níveis de insulina em jejum dos pacientes diminuíram acentuadamente com a melhora da resistência à insulina, refletindo um estado melhorado do metabolismo da glicose.
Quando a massa gorda diminuiu, níveis séricos de leptina também caiu.
Geralmente, acredita-se que isso seja um indicador de melhor saúde metabólica – uma vez que níveis de leptina muito altos geralmente indicam obesidade e resistência à insulina.
COA
HPLC
EM
