KPV

Inflamação intestinal

Talvez a descoberta mais importante na investigação do KPV seja o facto de o péptido reduzir a inflamação intestinal. Num modelo de ratinho de doença inflamatória intestinal (DII), o KPV mostrou resultados robustos na redução dos infiltrados inflamatórios, da atividade da MPO e da evidência histológica geral de inflamação, e os ratinhos tratados com KPV no estudo recuperaram mais rapidamente e ganharam mais peso do que os ratinhos tratados com placebo.

Outros estudos sobre o mecanismo de administração do KPV demonstraram que o carregamento do KPV em nanopartículas funcionalizadas com ácido hialurónico ajuda a dirigir os efeitos inflamatórios do péptido para os locais apropriados no intestino. Em modelos de ratinhos, este facto acelera a cicatrização da mucosa e reduz a inflamação através de uma forte regulação negativa do TNF-α. Em muitos aspectos, o KPV é uma abordagem mais eficaz e direccionada para reduzir a inflamação da DII sem afetar o TNF-α noutras partes do organismo. A modificação do KPV tem a vantagem de aumentar a biodisponibilidade oral do péptido. Isto não aumenta a eficácia do péptido, mas afecta a potência, bem como a dose total necessária para atingir o efeito.

A KPV parece ser eficaz apenas em casos de inflamação excessiva. Tem pouco ou nenhum efeito nos tecidos normais. Isto deve-se, pelo menos em parte, ao facto de o KPV entrar nas células do cólon através de proteínas de transporte que não são reguladas em situações inflamatórias. Isto sugere que o KPV pode ser um medicamento profilático ou de manutenção eficaz para a DII. É seguro tomá-lo mesmo durante o período de repouso porque não tem qualquer efeito. Didier Merlin, que conduziu uma série de estudos sobre os potenciais benefícios gastrointestinais do KPV, descobriu recentemente que o péptido entra nas células do cólon através do PepT1, um canal proteico que só é expresso em quantidade real no intestino durante estados inflamatórios. Este facto ajuda a explicar porque é que o KPV é mais eficaz num ambiente já inflamado. Sugere também um novo modo de administração de medicamentos que pode ser aplicado a uma vasta gama de doenças. Ao visar proteínas que são alteradas em condições de doença, mesmo que não sejam diretamente causadoras de doença, é possível concentrar a atividade de um medicamento em determinadas regiões. Isto poderia reduzir a dosagem de medicamentos com efeitos secundários graves e desenvolver medicamentos que, embora não sejam eficazes por si só, têm um poderoso efeito terapêutico no estado de doença correto.

KPV como anti-inflamatório geral

Já em 1984, estudos efectuados em coelhos demonstraram que o KPV era um potente anti-inflamatório e antipirético (redutor da febre). No entanto, neste caso, o KPV era menos potente do que a molécula de α-MSH intacta. Isto indicou aos cientistas da época que o KPV não possuía certas partes da molécula α-MSH necessárias para uma atividade antipirética completa [5]. Seguiram-se décadas de investigação de várias formas modificadas de α-MSH.

Talvez a maior lição aprendida com estes testes seja que tanto a α-MSH como vários dos seus análogos reduzem a inflamação numa vasta gama de doenças. Até à data, estas moléculas foram testadas na febre, na dermatite de contacto irritante e alérgica, na vasculite, na fibrose, na artrite e na inflamação dos olhos, do cérebro, dos pulmões e do trato gastrointestinal. Em todos os casos, a alfa-MSH é o agente anti-inflamatório mais eficaz. Infelizmente, tem um efeito secundário importante - provoca a pigmentação da pele. O KPV, por outro lado, não tem este efeito secundário. Embora o KPV não seja tão eficaz como a α-MSH intacta, a sua ausência de efeitos secundários significa que é teoricamente possível aumentar os níveis para atingir o efeito desejado na maioria dos casos.

Verificou-se que as diferenças de potência são mínimas, na melhor das hipóteses, uma vez que a maioria dos efeitos anti-inflamatórios da α-MSH se deve, na realidade, à fração KPV. Curiosamente, no entanto, a molécula-mãe parece ser mais capaz de inibir as respostas inflamatórias tardias. Por exemplo, na dermatite de contacto, a α-MSH previne melhor as reacções inflamatórias alérgicas até 2 semanas após a exposição inicial. Isto sugere que a α-MSH pode influenciar algum aspeto da regulação imunitária que não está relacionado com a resposta inflamatória imediata [7]. Ainda está a ser determinado qual é este processo.

Esta figura mostra o inchaço do ouvido devido a dermatite de contacto às 24 horas (esquerda) e às 2 semanas (direita). Note-se que, às 24 horas, a coadministração de KPV com o estímulo é quase tão eficaz como a coadministração de α-MSH com o estímulo. No entanto, ao fim de 2 semanas, a exposição ao irritante sem a coadministração do péptido resultou num inchaço muito menor da α-MSH em comparação com a KPV.

Cicatrização de feridas

A cicatrização de feridas é um processo fisiológico complexo. Os cientistas identificaram três fases gerais do processo de cicatrização de feridas: inflamação, proliferação e remodelação. Cada fase é caracterizada por diferenças nas populações celulares e nas concentrações de citocinas, representando um ambiente químico/fisiológico único para uma potencial intervenção. Estudos demonstraram que, embora cada fase do processo de cicatrização de feridas seja caracterizada por diferentes subtipos de células da pele, a maioria das células expressa o recetor da melanocortina 1 (MC1R), que se liga à hormona estimuladora dos melanócitos α. Naturalmente, isto também significa que estes tipos de células também se ligam a análogos da α-MSH, como a KPV e a KdPT.

Uma vez que estes derivados da α-MSH mantêm algumas das propriedades da α-MSH, mas carecem de outras, são potencialmente benéficos na cicatrização de feridas. Por exemplo, o KPV fornece as propriedades inflamatórias da α-MSH, mas não possui a atividade indutora de pigmentação do seu peptídeo de origem. Isto torna o KPV um bom candidato para melhorar a cicatrização de feridas, evitando as alterações cutâneas características normalmente associadas à formação natural de cicatrizes (um fenómeno que afecta desproporcionadamente os indivíduos de pele mais escura).

Uma das razões para os efeitos anti-inflamatórios do KPV é o seu envolvimento na resposta imunitária inata contra dois agentes patogénicos comuns da pele. Estudos demonstraram que o KPV inibe o crescimento de Staphylococcus aureus e Candida albicans. Estes benefícios ocorrem em concentrações fisiológicas, o que significa que o KPV pode constituir uma forma eficaz de prevenir infecções em feridas graves, como queimaduras. Este benefício do KPV contrasta com outros medicamentos anti-inflamatórios, que na realidade inibem a capacidade do organismo para combater infecções. Assim, o KPV combina a atividade anti-inflamatória com a atividade antimicrobiana.

O KPV é, na verdade, um modelo estrutural em estudos recentes que visam replicar os efeitos antifúngicos dos péptidos em novas terapêuticas. A ideia é que a estrutura 3D do KPV faz dele um potente agente antifúngico, e replicar esta estrutura pode permitir aos investigadores desenvolver compostos que tenham a mesma atividade antifúngica mas efeitos diferentes noutros processos biológicos.

Formação de cicatrizes

Com base nos benefícios conhecidos do KPV na primeira fase da cicatrização de feridas (inflamação), o estudo também investigou o seu papel nas outras duas fases da cicatrização de feridas. O KPV parece reduzir a inflamação crónica que leva à formação de cicatrizes hipertróficas (por exemplo, cicatrizes). Este tipo de formação de cicatrizes é caracterizado por uma extensa infiltração de macrófagos, imunoreactividade do TNF e abundância de neutrófilos. A utilização de α-MSH neste contexto resulta em cicatrizes mais pequenas e numa resposta inflamatória menos dramática. Foram encontrados efeitos semelhantes noutros tecidos, como os pulmões e o coração. Estas descobertas dão esperança de que o KPV possa ser utilizado para prevenir as cicatrizes observadas com certos medicamentos quimioterapêuticos, o que não só reduz os efeitos secundários dos tratamentos contra o cancro, mas também aumenta a concentração destes medicamentos, melhorando assim a eficácia dos tratamentos contra o cancro.