Liraglutide

Efeitos insulinotrópicos entéricos do GLP-1

De acordo com o Dr. Holst, talvez o papel mais importante do GLP-1 seja o chamado "enteroglucagon". O glucagon é um grupo de hormonas metabólicas libertadas pelo trato gastrointestinal que provocam uma diminuição dos níveis de glicose (açúcar) no sangue, e o GLP-1 demonstrou ser uma das duas hormonas mais importantes que estimulam a ação do glucagon em modelos de roedores (a outra é o GIP). Embora os níveis circulantes de GIP sejam cerca de 10 vezes superiores aos de GLP-1, existem provas de que o GLP-1 é a mais potente das duas moléculas, especialmente quando os níveis de glucose no sangue são bastante elevados.

Foram encontrados receptores de GLP-1 na superfície das células beta pancreáticas, o que sugere que o GLP-1 estimula diretamente a ação citosólica da insulina no pâncreas. Quando utilizado em combinação com sulfonilureias, o GLP-1 demonstrou promover a secreção de insulina de forma suficiente para provocar uma hipoglicemia ligeira em até 40% dos indivíduos e, como é óbvio, o aumento da secreção de insulina está associado a uma série de efeitos tróficos, incluindo o aumento da síntese proteica, a diminuição do catabolismo proteico e o aumento da absorção de aminoácidos pelo músculo esquelético.

GLP-1 e Beta Citoprotecção

Estudos em modelos animais demonstraram que o GLP-1 estimula o crescimento e a proliferação das células β pancreáticas e pode estimular a diferenciação de novas células β em células progenitoras no epitélio ductal pancreático. Estudos demonstraram também que o GLP-1 inibe a apoptose das células β e, de um modo geral, estes efeitos alteram o equilíbrio habitual entre o crescimento e a morte das células β no sentido do crescimento, sugerindo que o péptido pode ser útil no tratamento da diabetes e na proteção do pâncreas contra danos que comprometam as células β.

Num ensaio particularmente convincente, o GLP-1 demonstrou inibir a morte das células β causada por níveis elevados de citocinas inflamatórias. De facto, modelos de ratinhos com diabetes de tipo 1 sugerem que o GLP-1 protege as células dos ilhéus da destruição e pode ser útil para prevenir o aparecimento da diabetes de tipo 1.

GLP-1 e apetite

Estudos realizados em ratos mostraram que a injeção de GLP-1 e do seu análogo, GLP-1, no cérebro de ratos reduz a vontade de comer e suprime a ingestão de alimentos. Parece que o GLP-1 pode de facto aumentar a saciedade, ajudando os indivíduos a sentirem-se mais cheios e reduzindo indiretamente a fome. Estudos clínicos recentes demonstraram que a administração duas vezes por dia de um agonista do recetor GLP-1 a ratos resulta numa perda de peso linear gradual. Durante um longo período de tempo, esta perda de peso foi associada a melhorias significativas nos factores de risco cardiovascular e a reduções nos níveis de hemoglobina glicosilada, que são marcadores substitutos da gravidade da diabetes e da qualidade do controlo glicémico obtido através do tratamento.

Potenciais benefícios cardiovasculares do GLP-1

Atualmente, sabe-se que os receptores de GLP-1 estão distribuídos por todo o coração e, em alguns casos, melhoram a função cardíaca aumentando a frequência cardíaca e diminuindo a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (PDFVE), o que pode não parecer muito, mas a PDFVE elevada tem sido associada a hipertrofia do ventrículo esquerdo, remodelação cardíaca e, por fim, insuficiência cardíaca.

Dados recentes sugerem mesmo que o GLP-1 pode desempenhar um papel na redução dos danos globais causados pelos ataques cardíacos. O péptido parece melhorar a captação de glicose no miocárdio, ajudando assim os cardiomiócitos em estado isquémico a receber os nutrientes de que necessitam para continuar a funcionar e evitar a morte celular programada. O aumento da captação de glucose nestas células parece ser independente da insulina.

Foi demonstrado que infusões maciças de GLP-1 em cães melhoram a função ventricular esquerda e reduzem a resistência vascular sistémica. Este último efeito pode ajudar a baixar a pressão arterial e a aliviar o stress cardíaco, o que, por sua vez, pode ajudar a reduzir as consequências a longo prazo da hipertensão, como a remodelação do ventrículo esquerdo, o espessamento vascular e a insuficiência cardíaca. O Dr. Holst afirmou que a administração de GLP-1 após lesão cardíaca "melhora consistentemente o desempenho do miocárdio em modelos animais experimentais e em pacientes".

GLP-1 e o cérebro

Existem algumas provas de que o GLP-1 pode melhorar a aprendizagem e ajudar a proteger os neurónios de doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. Um estudo mostrou que o GLP-1 pode melhorar a aprendizagem associativa e espacial em ratos, e até melhorar os défices de aprendizagem em ratos com defeitos genéticos específicos. Em ratos que sobre-expressaram os receptores de GLP-1 em certas áreas do cérebro, a aprendizagem e a memória foram significativamente melhores do que nos controlos normais.

Outros estudos realizados em ratos mostraram que o GLP-1 ajuda a prevenir os danos neuronais excitotóxicos e protege completamente contra a apoptose induzida pelo glutamato num modelo neurodegenerativo em ratos. O péptido estimulou mesmo o crescimento dos neurónios nas células em cultura. Os investigadores esperam que novos estudos sobre o GLP-1 revelem como este pode ser utilizado para travar ou inverter certas doenças neurodegenerativas.

Curiosamente, o GLP-1 e o seu análogo exendin-4 demonstraram em modelos de ratos reduzir os níveis de β-amiloide no cérebro, bem como as proteínas precursoras de β-amiloide encontradas nos neurónios. A β-amiloide é um componente importante das placas observadas na doença de Alzheimer e, embora não se saiba que as placas sejam necessariamente a causa da doença, elas estão correlacionadas com a gravidade da doença. Ainda não se sabe se a prevenção da acumulação de beta-amiloide previne os efeitos da doença de Alzheimer, mas o estudo oferece pelo menos uma pista tentadora sobre a forma como os cientistas podem intervir na progressão do défice cognitivo ligeiro para a doença de Alzheimer completa.