LL-37

LL-37 é um agente antimicrobiano eficaz

O LL-37 faz parte do sistema imunitário inato e é, por conseguinte, um dos primeiros a ser ativado durante uma infeção. Estudos sobre infecções cutâneas demonstraram que os níveis cutâneos normais de LL-37 são muito baixos, mas o péptido acumula-se rapidamente na presença de agentes patogénicos invasores. Foi demonstrado que este péptido funciona em sinergia com outras proteínas (por exemplo, a β-defensina 2 humana) para combater a infeção.

O LL-37 actua principalmente através da ligação ao lipopolissacárido bacteriano (LPS), que é um componente importante da membrana externa das bactérias Gram-negativas. O LPS é um componente chave da integridade da membrana destas bactérias. A capacidade do LL-37 para se ligar e interferir com o LPS significa que é extremamente letal para algumas bactérias. Existe interesse na utilização de péptidos exógenos para tratar infecções bacterianas graves em seres humanos.

Embora o LL-37 actue sobre os componentes da membrana celular das bactérias Gram-negativas, continua a ser eficaz contra as bactérias Gram-positivas. Este facto pode torná-lo um tratamento útil para infecções estafilocócicas e outras bactérias graves. Estudos in vitro mostraram que o LL-37 aumenta a ação da lisozima, uma enzima responsável pela destruição de bactérias Gram-positivas como o Staphylococcus aureus.

LL-37 e doença pulmonar

Como mencionado acima, o LPS não é exclusivo das paredes celulares bacterianas. Encontra-se em muitos organismos diferentes e, nalguns casos, é transportado pelo ar quando o ambiente está contaminado com bolores ou outros fungos. Quando o LPS é inalado, o tecido pulmonar normal reage. Infelizmente, esta resposta é muitas vezes insuficiente para prevenir a síndrome da poeira tóxica e a patogénese de doenças respiratórias como a asma e a DPOC. A utilização de LL-37 como tratamento por inalação para a síndrome das poeiras tóxicas está atualmente a ser investigada.

Uma das principais propriedades do LL-37 (pelo menos nos pulmões) parece ser a atração das células epiteliais das vias respiratórias para o local da lesão, facilitando a cicatrização da ferida e o crescimento dos vasos sanguíneos necessários para fornecer nutrientes aos novos tecidos.O LL-37 parece ser um importante modulador homeostático nas vias respiratórias, tal como se verificou ser um regulador homeostático da função imunitária.

Compreender o papel da LL-37 na artrite

Estudos realizados em ratos mostraram concentrações elevadas de LL-37 nas articulações afectadas pela artrite reumatoide. Em particular, o péptido parece estar associado a eventos patológicos na artrite. No entanto, não é claro se este peptídeo é um fator patogénico ou se a sua regulação positiva nestas articulações faz parte da tentativa do organismo de controlar o processo patológico. No entanto, há vários aspectos que sugerem que o LL-37 é benéfico para a inflamação e não um fator patogénico.

Em primeiro lugar, não há provas de que o LL-37 ou qualquer outro péptido antimicrobiano esteja envolvido na patogénese das doenças inflamatórias. Isto não exclui a possibilidade de o péptido ser um fator patogénico, mas as provas são muito contrárias a isso. Em particular, a deficiência de LL-37 não afecta os resultados em modelos animais de artrite ou lúpus. Por outras palavras, os animais sem LL-37 sofrem a mesma progressão patológica que os animais com o péptido. Com base nestes resultados, os cientistas propõem que a resposta aos antimicrobianos na artrite pode ser o resultado de uma sobre-expressão generalizada do péptido nos tecidos inflamados, por outras palavras, é uma coincidência.

Estudos realizados em modelos de artrite em ratos mostraram que os péptidos derivados do LL-37 previnem os danos no colagénio que ocorrem frequentemente na artrite inflamatória. Com base neste estudo, é razoável colocar a hipótese de que o LL-37 pode ter uma atividade protetora contra a artrite, o que poderia explicar a sua elevada concentração em tecidos gravemente inflamados, uma vez que a administração direta destes péptidos às articulações afectadas reduz a gravidade da doença, bem como os níveis séricos de anticorpos anti-colagénio de tipo II. Esta hipótese é apoiada pelo facto de se ter demonstrado que o LL-37 e os seus derivados modulam a inflamação induzida pela interleucina 32, uma molécula que está diretamente relacionada com a gravidade da artrite inflamatória.

A artrite está também associada à regulação positiva do recetor 3 do tipo Toll nos fibroblastos do líquido sinovial, um fator que pode exacerbar a artrite ao aumentar os níveis de citocinas inflamatórias. O seu papel no contexto da regulação positiva do TLR3 é desconhecido, mas a investigação está em curso. Dado que, no passado, se verificou que o LL-37 reduz seletivamente as respostas pró-inflamatórias dos macrófagos, a ideia de que pode reduzir seletivamente a inflamação não é descabida.

LL-37 e intestinal

Estudos em culturas celulares demonstraram que o LL-37 tem múltiplos efeitos no intestino. Em primeiro lugar, o péptido aumenta a migração celular necessária para manter a barreira epitelial intestinal. Em segundo lugar, o LL-37 reduz a apoptose na inflamação intestinal, ajudando a retardar a patogénese de várias doenças inflamatórias. Globalmente, este estudo sugere que o LL-37 pode ser uma terapia adjuvante eficaz para a doença inflamatória intestinal, após cirurgia intestinal, ou para infecções intestinais agudas. Pode mesmo revelar-se útil como adjuvante da terapia antibiótica, ajudando a prevenir os efeitos secundários gastrointestinais que normalmente limitam a utilização de antibióticos orais.

O LL-37 não actua sozinho no intestino; emparelha-se novamente com a β-defensina 2 humana para promover a cicatrização de feridas. Estudos de cultura de células mostraram que estes péptidos funcionam sinergicamente para reparar e manter o epitélio intestinal, reduzindo a morte celular relacionada com o TNF. Atualmente, os inibidores do TNF-α são a base do tratamento da doença inflamatória intestinal. São medicamentos eficazes, mas têm muitos efeitos secundários graves, incluindo um risco dramaticamente aumentado de infecções graves, como a tuberculose. O desenvolvimento de tratamentos à base de LL-37 para a doença inflamatória intestinal pode ajudar a reduzir a dependência dos inibidores do TNF-α e melhorar a morbilidade e a mortalidade neste grupo de doentes.

LL-37 e cancro do intestino

Os estudos sobre o LL-37 e o cancro produziram resultados mistos, mas o péptido parece ser benéfico nos cancros do intestino e gástrico, incluindo o carcinoma espinocelular oral associado ao tabagismo e ao consumo de tabaco. Curiosamente, estes efeitos parecem ser mediados pela via dependente da vitamina D, o que pode explicar por que razão a toma prévia desta vitamina está associada a uma redução do risco de cancros gastrointestinais. A vitamina D parece induzir uma atividade anticancerígena nos macrófagos associados aos tumores através do LL-37.

LL-37 e crescimento dos vasos sanguíneos

A PGE2 está associada à dor inflamatória e ao crescimento vascular, mas estes efeitos variam consoante o local onde a molécula é expressa. Nas células endoteliais, a PGE2 desencadeia o desenvolvimento de vasos sanguíneos num processo denominado angiogénese, que pode ser bom ou mau, dependendo do contexto específico. A capacidade de regular a angiogénese tem sido alvo de muita investigação nas últimas décadas, uma vez que afecta o desenvolvimento do cancro, as doenças cardíacas, os resultados de acidentes vasculares cerebrais, a cicatrização de feridas, etc. A atividade da LL-37 constitui uma abordagem útil para explorar as vias angiogénicas e um modelo para potenciais intervenções futuras destinadas a promover o crescimento dos vasos sanguíneos quando necessário (por exemplo, doenças cardíacas) e a inibir o crescimento dos vasos sanguíneos quando é prejudicial (por exemplo, cancro).