PE22-28

O que é o TREK-1?

O principal recetor ao qual a espadina e o PE-22-28 se ligam é o TREK-1, um canal de potássio de dois poros que é regulado por muitas moléculas diferentes. Pertence a uma grande família de canais de potássio bipolares que são importantes para regular a excitabilidade neuronal. O TREK-1, em particular, encontra-se em regiões do cérebro que controlam a emoção, a memória e a aprendizagem. Estas regiões incluem o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo. A estimulação da atividade da TREK-1 diminui a excitabilidade neuronal, enquanto a diminuição da função da TREK-1 aumenta a excitabilidade e aumenta a probabilidade de eventos despolarizantes. Ao diminuir a excitabilidade neuronal, a TREK-1 pode ajudar a prevenir a excitotoxicidade.

Depressão

Estudos realizados em modelos de depressão em ratos mostraram que o PE-22-28 é mais eficaz a inverter os sintomas da depressão do que qualquer tratamento atualmente em uso, com menos efeitos secundários. De facto, o PE-22-28 demonstrou aliviar a depressão em apenas 4 dias sem quaisquer efeitos secundários noutras funções controladas pelos canais TREK-1.

Existem fortes indícios de que os doentes com depressão e outras perturbações afectivas têm um hipocampo mais pequeno (volume reduzido). Além disso, estudos demonstraram que a administração a longo prazo de antidepressivos clássicos (inibidores selectivos da recaptação da 5-HT ou da norepinefrina) promove a neurogénese no hipocampo de roedores adultos e conduz a um aumento do volume do hipocampo.PE-22-28 A capacidade de inverter esta perda de volume através da estimulação da neurogénese sugere que está a contrariar as causas profundas da depressão e pode ajudar a esclarecer a ausência, na depressão, de algumas das vias fisiológicas subjacentes.

O facto de a espadina e o PE-22-28 não causarem efeitos secundários é tão importante como o papel destes péptidos. Os tratamentos actuais para a depressão têm muitos efeitos secundários conhecidos, que vão desde o suicídio a alterações da libido e problemas cognitivos. De facto, os efeitos secundários são a principal razão pela qual as pessoas deixam de usar antidepressivos e têm relutância em voltar a usá-los, mesmo depois de a depressão se agravar. Mesmo a cetamina, um medicamento recentemente apresentado como um potencial tratamento de ação rápida para a depressão, tem muitos efeitos secundários, incluindo delírio, alucinações, tremores musculares, tensão arterial elevada e aumento do ritmo cardíaco. Consequentemente, os médicos têm-se mostrado relutantes em utilizar a cetamina no tratamento da depressão devido à variedade e gravidade dos seus efeitos secundários, apesar do seu rápido início de ação.

Inicialmente, havia a preocupação de que a espadina também causasse uma série de efeitos secundários, uma vez que os receptores TREK-1 estão associados à sensibilidade à dor, convulsões e isquemia do miocárdio. Havia também a preocupação de que a espadina e o PE-22-28 pudessem inibir as correntes nos canais TREK-2, TRAAK, TASK e TRESK, levando a efeitos secundários adicionais. No entanto, estudos em ratos mostraram que não foram observados tais efeitos secundários e, de facto, o PE-22-28 tem um dos menores efeitos secundários de qualquer tratamento de depressão existente ou experimental.

Depressão pós-acidente vascular cerebral

A depressão pós-acidente vascular cerebral (DSP) é uma condição comum após isquemia cerebral e é particularmente difícil de tratar com a terapia padrão. Estudos recentes sugerem que a sobreexpressão de TREK-1 pode ser um fator causal desta doença. Em modelos experimentais de ratinhos, a utilização de antidepressivos SSRI, bem como de bloqueadores de TREK-1, como o Spadin, pode inibir ou inverter esta sobre-expressão. Naturalmente, os SSRIs demoram mais tempo a atuar e têm muitos efeitos secundários. Isto sugere que o PE-22-28 pode ser eficaz em futuros ensaios que explorem o tratamento da PSD.

Neurogénese

Foi demonstrada a capacidade dos antidepressivos para aumentar a neurogénese do hipocampo. Estudos com o PE-22-28 mostraram que este péptido pode desempenhar a mesma função, mas por um período mais curto. Estudos realizados em ratos mostraram que o PE-22-28 aumenta a neurogénese e a sinaptogénese em apenas quatro dias. Os resultados preliminares sugerem que o PE-22-28 duplicou aproximadamente o número de células positivas para BrdU (um marcador exógeno dopado no ADN e utilizado para detetar a replicação) no hipocampo. No caso da sinaptogénese, o PE-22-28 parece duplicar a taxa de formação de sinapses.

Outro indício de que o PE-22-28 promove a divisão celular no cérebro é o aumento do CREB (cAMP-responsive element-binding protein), um fator de transcrição implicado na plasticidade neuronal, na formação da memória e no desenvolvimento da memória espacial, após a administração do PE-22-28. Estudos sobre a doença de Alzheimer mostraram uma regulação negativa do CREB, e os cientistas há muito que procuram um medicamento que aumente o CREB como forma de tratar a doença de Alzheimer. O PE-22-28 está a ser ativamente estudado pela sua capacidade de prevenir e reverter os sintomas da doença de Alzheimer.

Embora o hipocampo desempenhe um papel importante na depressão, é também uma estrutura fundamental para a aprendizagem e a memória. É uma estrutura muito maleável que os estudos demonstraram ser vulnerável a danos causados por uma variedade de lesões. O hipocampo tem sido associado a perturbações como a depressão, a ansiedade e a doença de Alzheimer. Melhorar a sua capacidade de regeneração após uma lesão pode ajudar a tratar muitas destas doenças. Nomeadamente, o papel do hipocampo na aprendizagem, na memória e na navegação espacial sugere que o PE-22-28 ou antagonistas semelhantes do TREK-1 podem revelar-se um agente pró-intelectual eficaz.

Atualmente, foi demonstrado em modelos animais que a remoção dos canais TREK-1 conduz a uma catástrofe. Num modelo anterior de ratinho, o knockout do TREK-1 aumentou significativamente a probabilidade de convulsões e reduziu a capacidade normal deste canal de potássio de dois poros para proteger os neurónios da excitotoxicidade. Surpreendentemente, nem a spadin nem o PE-22-28 aumentaram a atividade convulsiva. Mais interessante é o facto de os ratinhos tratados com spadin serem mais resistentes às convulsões generalizadas. O PE-22-28 teve um efeito protetor mais profundo do que o spadin.

Função muscular

Vários estudos sugeriram que o TREK-1 desempenha um papel importante na capacidade de resposta dos músculos a estímulos mecânicos. Em particular, o bloqueio do TREK-1 parece aumentar a contratilidade do tecido muscular, enquanto a ativação do canal parece promover o relaxamento muscular. Embora este aspeto particular dos canais TREK-1 ainda esteja nas fases iniciais da investigação, está a tornar-se cada vez mais importante. Espera-se que a compreensão do papel de moléculas como o PE-22-28 na contração e relaxamento muscular não só proporcione novas modalidades terapêuticas para doenças como a disfunção miogénica da bexiga, mas também abra novas vias para a compreensão da fisiologia do desempenho muscular.