SS-31
O SS-31 é o primeiro péptido a ser testado clinicamente como um potencial tratamento para a miopatia mitocondrial.
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Estrutura da SS-31
- Sequência:D-Arg-Tyr(2,6-diMe)-Lys-Phe
- Número CAS:736992-21-5
- Fórmula molecular:C32H49N9O5
- Peso molecular: 639,8 g/mol
O que é o SS-31?
O SS-31 (elamipretido) é um pequeno péptido aromático que penetra facilmente nas membranas das células e dos organelos. Pensa-se que interfere com a produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS ou radicais livres) e promove a produção de energia nas células através da estabilização da enzima cardiolipina nas mitocôndrias. A cardiolipina faz parte da membrana mitocondrial interna e é um componente essencial da cadeia de transporte de electrões, que é o mecanismo que gera a maior parte da energia necessária para a função celular.
A disfunção da cardiolipina tem sido implicada na patologia de muitas doenças, incluindo a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença hepática gorda não alcoólica, a diabetes, a insuficiência cardíaca, o VIH, o cancro e a síndrome da fadiga crónica. Pensa-se que a cardiolipina é um componente importante da miopatia mitocondrial, que não é uma doença única, mas um grupo de perturbações neuromusculares causadas por lesões mitocondriais. As caraterísticas das miopatias mitocondriais incluem fraqueza muscular, intolerância ao exercício, insuficiência cardíaca, convulsões e demência. O SS-31 é o primeiro péptido a ser clinicamente testado como potencial tratamento das miopatias mitocondriais.
Efeitos do SS-31
Melhoria mitocondrial
As Doenças Mitocondriais Primárias (PMD) são uma das doenças hereditárias mais comuns no mundo. São causadas por uma disfunção do aparelho produtor de energia mitocondrial. Os sintomas variam muito entre as formas da doença, mas os sistemas de órgãos mais susceptíveis de serem afectados são os que têm grandes necessidades energéticas (por exemplo, sistema nervoso, coração, rins, etc.). O envolvimento muscular e a intolerância ao exercício são quase universais na doença mitocondrial. Os sintomas comuns incluem fadiga fácil, intolerância ao exercício e convulsões.
Uma das principais caraterísticas da DMP e da doença mitocondrial em geral é a perturbação da produção de ATP, que funciona como a moeda energética da célula e é necessária para quase todas as funções celulares. A estabilização da produção de ATP no contexto da doença mitocondrial é, desde há muito, um objetivo da comunidade médica. Com o desenvolvimento do SS-31, este objetivo pode finalmente ter sido alcançado.
A primeira prova de que o SS-31 pode restaurar a produção de energia na PMD veio de estudos em animais. Nesse estudo, ratos com lesão de isquemia-perfusão renal, uma causa não genética de doença mitocondrial, foram injectados com SS-31, um péptido que protege as estruturas renais, acelera a restauração da produção de ATP e reduz a morte celular e a necrose nos rins. Estudos subsequentes em ratos mostraram que o SS-31 interage com a cardiolipina na membrana mitocondrial interna e sugerem que o péptido reduz os sintomas da doença mitocondrial, independentemente da causa. Há também provas de que pode melhorar a disfunção mitocondrial devida à idade. A partir destas descobertas, foi relativamente simples convencer a FDA a conceder o estatuto de medicamento órfão ao SS-31 e abrir caminho para ensaios clínicos.
Nos ensaios de fase II em seres humanos, o SS-31 melhorou o desempenho motor após apenas 5 dias de tratamento e não revelou preocupações de segurança ou efeitos secundários significativos [5]. Infelizmente, o ensaio de fase III não conseguiu fornecer provas convincentes da utilidade clínica do SS-31. Dito isto, há boas razões para acreditar que os pontos finais do ensaio eram simplesmente inadequados e que o trabalho adicional resultará na aprovação do péptido para o tratamento de certas doenças mitocondriais. O Dr. Bruce Cohen, diretor do Centro de Ciências do Neurodesenvolvimento do Hospital Pediátrico de Akron, afirmou que os resultados do ensaio clínico anterior de Fase II foram muito encorajadores, pelo que não é altura de desistir. Em vez disso, observa que o SS-31 deve despertar o interesse nesta área específica e trazer outros grandes estudos farmacêuticos para a mesa [7]. Isto parece já ter acontecido, uma vez que a empresa que primeiro colocou a SS-31 em ensaios clínicos está a planear avançar com ensaios de derivados da SS-31, bem como ensaios que investigam outros parâmetros tratados com a SS-31.
Até à data, o SS-31 está a ser testado numa série de doenças humanas diferentes e em vários modelos de ensaio diferentes. Acredita-se que o péptido é seguro para utilização em seres humanos, pelo que os médicos também o podem prescrever ao abrigo de excepções de cuidados compassivos para doentes que não tenham outras opções de tratamento. Num futuro próximo, o péptido pode vir a fazer parte da medicina corrente para o tratamento de uma vasta gama de doenças, mas, mesmo agora, está disponível para aqueles que dele necessitam enquanto decorrem os ensaios clínicos.
Isquémia.
Talvez a aplicação secundária mais convincente da SS-31 seja o tratamento da insuficiência cardíaca. Há muito que se sabe que a insuficiência cardíaca conduz a alterações negativas na função mitocondrial e que estas alterações provocam o agravamento da insuficiência cardíaca de uma forma cíclica destrutiva. Estudos do tecido cardíaco humano tratado com SS-31 mostraram melhorias significativas no fluxo de oxigénio mitocondrial e na atividade de componentes específicos envolvidos na produção de ATP. No entanto, este estudo em particular foi conduzido de uma forma que excluiu a reorganização da cardiolipina, sugerindo que o SS-31 pode ter um segundo mecanismo de ação na função mitocondrial que precisa de ser explorado [4]. Na verdade, esta descoberta foi replicada em vários estudos, reforçando a ideia de que o SS-31 não contribui apenas para a restauração da produção de ATP através de interações com a cardiolipina. A capacidade do peptídeo para alterar a produção de espécies reactivas de oxigénio e melhorar a função mitocondrial em caso de utilização aguda e a longo prazo está a ser ativamente investigada.
Por exemplo, estudos efectuados em cães demonstraram que o tratamento a longo prazo com SS-31 melhora a função ventricular esquerda em doentes com insuficiência cardíaca avançada. As medidas da respiração mitocondrial e da síntese máxima de ATP neste estudo correlacionaram-se fortemente com a melhoria global da função ventricular esquerda, o que implica que o SS-31 pode ser um tratamento eficaz a longo prazo para melhorar a dinâmica energética e reduzir a remodelação cardíaca na insuficiência cardíaca avançada.
Os ensaios que exploraram a utilização do SS-31 no enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST (ataque cardíaco) revelaram que o péptido reduziu substancialmente os níveis de HtrA2, uma medida da apoptose dos cardiomiócitos. Estes resultados sugerem que o SS-31 pode ser útil durante um ataque cardíaco agudo para reduzir a extensão dos danos e proteger o tecido cardíaco.
Diabetes
A diabetes mellitus, embora pareça ser causada simplesmente por uma secreção ou função insuficiente da insulina, é na realidade uma doença complexa com múltiplas manifestações fisiopatológicas. Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente no papel do dano mitocondrial na patogénese da doença, particularmente na diabetes tipo 2. Por conseguinte, o tratamento da disfunção mitocondrial seria uma forma de melhorar algumas das consequências a longo prazo da diabetes, como os danos oxidativos nos pequenos vasos sanguíneos. Num estudo realizado em seres humanos, foi observada uma redução significativa na produção de espécies reactivas de oxigénio após a administração de SS-31. Isto sugere que o SS-31 pode ajudar a reduzir os danos oxidativos que normalmente acompanham a disfunção mitocondrial e, portanto, pode retardar ou parar a progressão da doença microvascular na diabetes tipo 2. Esta hipótese é ainda apoiada pelos resultados do mesmo estudo, segundo os quais o SS-31 aumentou os níveis de SIRT1, que tem sido associado à melhoria da sensibilidade à insulina e à redução da inflamação na diabetes de tipo 2.
Reduzir a inflamação
O tema das secções anteriores é a inflamação e a capacidade da SS-31 para a reduzir. Em particular, a SS-31 parece ser um potente regulador das espécies reactivas de oxigénio (radicais livres) e, por conseguinte, ajuda a reduzir o stress oxidativo grave causado por doenças de longa duração, como a diabetes e as doenças cardíacas. Estudos em culturas celulares mostraram que o SS-31 reduz a inflamação e o stress oxidativo diminuindo a expressão de FIS1, uma proteína mitocondrial importante para o crescimento e a divisão mitocondrial. Níveis elevados de FIS1 têm sido observados em muitas doenças neurodegenerativas, bem como numa variedade de cancros, e têm sido implicados como evidência de disfunção da divisão mitocondrial secundária a disfunção e inflamação.
Existem amplas provas, obtidas em modelos de ratos, de que o SS-31 reduz os níveis da citocina inflamatória CD-36, diminui a expressão da MnSOD activada, inibe a função da NADPH oxidase e inibe o NF-kappaB p65. Todos estes são sinais de stress oxidativo elevado, pelo que a diminuição dos seus níveis sugere uma redução da produção de radicais livres e uma melhoria do estado inflamatório das células. Em particular, a expressão do NF-kappaB está fortemente associada à inflamação celular e está cronicamente ativa numa variedade de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide e a doença inflamatória intestinal. Com o SS-31, as mitocôndrias não sofrem ativação do inflamassoma, ou seja, não passam de uma produção predominante de ATP para uma produção predominante de ROS.
Informações do fabricante
- O SS-31 é fabricado pela fábrica MOL Changes.
- Alterações da MOL do fornecedor SS-31.
- Volume máximo de produção aceitável: 100000 garrafas.
- Norma de conteúdo: péptido líquido.
- Pureza: ≥98% para todos os produtos.
- Personalização: A personalização do tamanho 1mg-1g é aceitável