vip

Acontece que um dos principais geradores de VIP são as fibras nervosas imunitárias nos sistemas nervosos central e periférico e nos vasos sanguíneos do coração. Além disso, o VIP é produzido diretamente pelas células do sistema imunitário e ajuda a promover uma resposta do tipo Th2 que reduz a inflamação e acalma o sistema imunitário. O VIP e os seus análogos derivados têm sido amplamente estudados como potenciais mediadores inflamatórios em doenças intestinais, doenças cardíacas e doenças neuroinflamatórias.

Vários papéis do VIP na regulação imunitária:

No contexto das doenças inflamatórias do intestino (DII), como a doença de Crohn e a colite ulcerosa, verificou-se que o VIP melhora a homeostase da barreira intestinal e reduz a inflamação provocada pela ação das células Th1. Em particular, esta última abordagem parece gerar células T capazes de produzir o péptido supressor da inflamação IL-10. Nos últimos anos, tornou-se evidente que a inflamação Th1 é uma das várias vias importantes na DII.

Os benefícios da melhoria da função da barreira intestinal não devem ser subestimados, uma vez que se pensa que é um fator que contribui para a patogénese da doença inflamatória intestinal. Em particular, pensa-se que uma função de barreira deficiente leva a um aumento do material antigénico no espaço intercelular, tornando-o mais suscetível de interagir com as células imunitárias e desencadear uma resposta inflamatória. Por conseguinte, a atenuação da apresentação de antigénios às células imunitárias através da melhoria da função de barreira secundária à VIP reduziria um dos primeiros passos na cascata de acontecimentos que se pensa conduzirem à colite e à doença inflamatória intestinal grave.

Efeito do peptídeo intestinal vasoativo na função pulmonar

O VIP afecta a função pulmonar de, pelo menos, duas formas. No primeiro mecanismo, o VIP regula a remodelação vascular pulmonar em resposta à inflamação. Parece ter este efeito através da inibição de um péptido chamado NFAT, que ativa as células T e provoca um aumento da inflamação. Em consonância com o seu papel na regulação da inflamação noutros tecidos, o VIP parece controlar a inflamação pulmonar mediada por células T, um processo que até agora tem sido difícil de abordar em modelos de inflamação. Em particular, a inibição do NFAT pode desempenhar um papel muito importante na prevenção da fibrose pulmonar, que é a fase final de muitas doenças inflamatórias, como a doença pulmonar obstrutiva crónica, a sarcoidose, etc. Por conseguinte, o VIP pode constituir um mecanismo muito útil para prevenir a doença pulmonar em fase terminal que só pode ser curada por transplante e que resulta frequentemente em morbilidade grave e mesmo na morte.

O VIP também parece inibir a proliferação do músculo liso no tecido pulmonar. A proliferação de células musculares lisas é uma das consequências a longo prazo da inflamação pulmonar e é um problema particular na asma brônquica não controlada a longo prazo. Espera-se que o VIP forneça um mecanismo para atenuar os efeitos da inflamação a longo prazo secundária à asma.

Existem também provas específicas de que os efeitos vasodilatadores do VIP, conhecidos por ajudarem a controlar a pressão arterial, podem ter efeitos altamente potentes na vasculatura pulmonar. Estudos preliminares sugerem que o VIP reduz significativamente a pressão sanguínea da artéria pulmonar, aumentando assim o débito cardíaco e melhorando a saturação venosa de oxigénio. Embora ainda haja mais trabalho a ser feito, o VIP é promissor como uma nova forma de melhorar a função pulmonar na doença vascular primária.

VIP no porto

Um dos principais problemas dos transplantes de órgãos é a rejeição pelo sistema imunitário do organismo. Por muito boa que seja a compatibilidade entre o dador e o recetor, o organismo reage ao órgão transplantado, o que acaba por provocar a destruição e a falência do órgão transplantado. Atualmente, a única solução para este problema é a utilização de medicamentos anti-inflamatórios de largo espetro. Infelizmente, estes medicamentos podem levar à suscetibilidade a infecções graves e têm os seus próprios efeitos secundários, como cicatrizes e fibrose do órgão, o que pode limitar a sua utilização.

Estudos VIP demonstraram que este péptido afecta as células dendríticas (DCs). As CD são importantes nas respostas imunitárias porque ajudam o organismo a reconhecer os antigénios e a tomar as medidas adequadas. Ao reduzir a proliferação e a ativação das CD, o VIP ajuda a parar as respostas imunitárias antes de estas ocorrerem. Curiosamente, esta função parece beneficiar as células dendríticas ligadas a antigénios tolerogénicos. Por outras palavras, o VIP inibe seletivamente a proliferação de CDs que podem causar respostas auto-imunes. Esta é uma área de investigação ativa porque o VIP pode reduzir a rejeição de transplantes ao mesmo tempo que reduz os efeitos secundários promotores de infecções. Isto poderá permitir que o VIP ou os seus análogos constituam a base de futuros medicamentos anti-rejeição para transplantes.

VIP como neuroprotector

O papel do VIP no sistema nervoso central é triplo: neurotransmissor, neurotrófico/neurogénico e anti-inflamatório/neuroprotector. Tal como no intestino, o papel do VIP no SNC começa com a manutenção da barreira. Neste caso, o péptido ajuda a manter a função muito crítica da barreira hemato-encefálica (BBB). A BBB é uma camada protetora de células entre os vasos sanguíneos e os tecidos do sistema nervoso central. Regula o que entra no tecido nervoso, controlando assim tudo, desde a nutrição e a oxigenação até à função imunitária. A deterioração da BHE tem sido implicada na fisiopatologia da esclerose múltipla, da encefalomielite e até do AVC.

Foi também demonstrado que o VIP modula a acumulação de beta-amiloide em modelos de ratinhos da doença de Alzheimer e sabe-se que tem efeitos neuroprotectores na doença de Parkinson. Há também provas de que o VIP é um importante neuroprotector no cérebro em desenvolvimento, ajudando a prevenir lesões excitotóxicas da substância branca e a melhorar a mielinização neuronal por ácidos gordos. No contexto da doença de Parkinson, o VIP parece proporcionar benefícios semelhantes aos de outras situações inflamatórias, deslocando o equilíbrio imunitário de uma resposta inflamatória Th1 para uma resposta anti-inflamatória Th2.

O papel exato do VIP na doença de Alzheimer (DA) não é claro. Estudos demonstraram que o processamento do VIP é inibido na DA e que as pessoas afectadas pela DA têm níveis mais baixos de subprodutos de péptidos e aminoácidos no cérebro. Mais uma vez, a investigação não é clara neste momento, mas quando o VIP foi injetado no cérebro de ratos, os níveis de beta-amiloide foram significativamente reduzidos, demonstrando que este péptido desempenha um papel importante na fisiopatologia da doença.

Os efeitos protectores do VIP no SNC parecem ser mediados pelos receptores VPAC1 e VPAC2. Em ambos os casos, a estimulação parece levar a um aumento da secreção de factores neurotróficos, como o ADNP (fator neurotrófico dependente da atividade) e o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro). Ambos os péptidos ajudam a proteger as sinapses e os astrócitos.

fibrose cardíaca

Tal como a doença pulmonar, a fibrose é a fase final de muitas doenças cardíacas diferentes. A fibrose cardíaca pode causar muitos problemas graves, incluindo disfunção das válvulas, diminuição da contratilidade, alterações do enchimento cardíaco e problemas eléctricos. Tal como a doença pulmonar, a fibrose cardíaca é uma fase terminal comum em muitas doenças cardíacas e, muitas vezes, requer um transplante para evitar a morte.

Até à data, a maior parte da investigação sobre o coração tem-se centrado na prevenção da formação de cicatrizes. Muitos medicamentos de uso corrente podem ajudar, pelo menos em certa medida, a abrandar o processo de remodelação do coração que provoca a formação de cicatrizes. Infelizmente, poucos casos são 100% bem sucedidos e a maioria das pessoas sofre de fibrose progressiva e diminuição da função cardíaca. No entanto, estudos recentes em ratos mostraram que o VIP não só abranda a fibrose como também inverte a cicatrização. Parece que este efeito é mediado, pelo menos em parte, por uma redução substancial da expressão do angiotensinogénio e do recetor da angiotensina tipo 1a. Isto faz sentido, uma vez que os bloqueadores dos receptores da angiotensina e os inibidores da ECA são conhecidos há muito tempo por abrandarem os modelos cardíacos/fibrose e são, de facto, a primeira linha de defesa contra a fibrose.

Peptídeo intestinal vasoativo e COVID 19

Um interessante desenvolvimento recente na Suíça e nos Estados Unidos sugere que uma versão sintética do VIP chamada aviptadil (RLF-100) pode ajudar a reduzir as complicações pulmonares em casos graves de Covid 19. O aviptadil, tal como o VIP, inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias. Nos pulmões, isto traduz-se na proteção das células alveolares de tipo 2, que são responsáveis pela maior parte da troca de oxigénio que ocorre nos pulmões. De facto, o Aviptadil parece impedir que o coronavírus SARS-2 penetre nestas células e as infecte. Está atualmente em curso um ensaio de fase 2/3 controlado por placebo para investigar a eficácia deste derivado VIP na prevenção de complicações graves da COVID 19.

De acordo com o Dr. Jonathan Javitt, Diretor Executivo da NeuroRX (a NeuroRX estabeleceu uma parceria com o fabricante do aviptadil para acelerar o desenvolvimento e a utilização do medicamento no tratamento da COVID-19), os doentes que utilizam ventiladores e ECMO estão a sofrer um risco acrescido de COVID-19. A recuperação é rápida em apenas três dias após o tratamento com ECMO. RLF-100. Isto é verdade mesmo em doentes com comorbilidades graves. Estes medicamentos são administrados numa base de emergência a doentes que estão demasiado doentes para participar em ensaios clínicos. O Dr. Javitt observou que atualmente nenhum medicamento antiviral pode acelerar a recuperação da infeção e inibir a replicação viral tão bem como o Aviptadil.

Peptídeo intestinal vasoativo e COVID 19

O VIP é um membro de um grupo maior de neuropeptídeos e peptídeos endocanabinóides. Foi demonstrado que tem múltiplos efeitos no sistema nervoso central, no trato gastrointestinal, no tecido pulmonar e no sistema imunitário. Sabe-se que desempenha um papel ativo no crescimento e desenvolvimento embrionário.

Estudos demonstram que o VIP ajuda a reduzir a inflamação sistémica e é particularmente útil no tratamento de doenças neurodegenerativas, fibrose pulmonar, doença inflamatória intestinal e fibrose cardíaca. Este péptido parece ser altamente potente em muitas vias fibróticas e pode proporcionar benefícios terapêuticos em processos fibróticos comuns que causam tanta morbilidade e mortalidade.

Para além dos seus efeitos antifibróticos mediados por efeitos anti-inflamatórios, o VIP é um potente modulador do sistema imunitário e um agente anti-inflamatório geral. Foi também demonstrado que o péptido protege o sistema nervoso central de danos e tem sido alvo de grande atenção pela sua capacidade de preservar a função cognitiva em doenças neurodegenerativas.

Por fim, uma versão sintética do VIP mostra-se promissora no tratamento da COVID-19 e foi acelerada pela FDA para a fase 2/3 dos ensaios clínicos. Em última análise, este facto poderá ser benéfico para outros tratamentos relacionados com o VIP, uma vez que as evidências de ensaios clínicos bem sucedidos poderão ajudar a informar futuros ensaios clínicos e constituir um incentivo para as empresas farmacêuticas procurarem tratamentos com maior probabilidade de serem aprovados para utilização em seres humanos. É provável que a próxima década traga muita inovação e investigação sobre o péptido intestinal vasoativo.