Peptit Değişiklikleri
Zımbalanmış Peptitler
Zımbalanmış Peptitler Nedir??
Çalışmalar, α-sarmal yapıya sahip ve pozitif yük bakımından zengin peptitlerin hücre zarlarını geçebildiğini göstermiştir.. Fakat, ana gövdeden ayrıldıktan sonra, peptid orijinal ikincil yapısını koruyamaz, ve konformasyonel kararsızlık proteinlere bağlanmasının zayıflamasına yol açar, sıradan doğrusal peptitler hücre zarını geçemez ve kolayca hidrolize edilir. Sürekli denemelerden sonra, Verdine ve diğerleri. yeni bir peptid yapısı geliştirdi, bu peptite zımbalanmış peptit denir, α-sarmal yapıya sahip tamamı karbondan oluşan bir iskeledir, tamamı karbondan oluşan iskele, α-helisel yapıyı stabilize eder, Peptit molekülleri ve proteinler arasındaki etkileşimi güçlendiren, ve zımbalanmış peptid hücre zarını geçebilir ve hidrolize edilmesi kolay değildir, Önceki küçük moleküllü ilaçlar ve protein bazlı ilaçlarla karşılaştırıldığında daha yüksek farmakolojik aktiviteye sahip olan. önceki küçük moleküllü ilaçlara ve protein ilaçlara göre daha yüksek farmakolojik aktivite.
Zımbalanmış Peptitler bilimi
Zımbalanmış peptit sentezi ile sıradan peptit sentezi arasındaki fark, peptit zincirinin katı faz sentezi sırasında a-metil ve a-alkenil grupları içeren iki doğal olmayan amino asidin eklenmesinde yatmaktadır., ve daha sonra iki doğal olmayan amino asit arasında olefinik kompleks ayrışma reaksiyonu meydana gelir ve stabil a-sarmal konformasyona sahip tamamı karbondan oluşan bir yapı iskelesi oluşturulur., ve ardından zımbalanmış peptidi sentezleyin.
Zımbalanmış Peptit Kimyası
Birinci nesil Grubbs katalizörü (sol) trisikloheksilfosfin ile (PCy3) ligandlar ve apikal konumlandırılmış karben karbonu, peptitlerde olefin metatezi için kullanılan nispeten stabil bir rutenyum kompleksidir.. Daha sonraki araştırmalar, termal olarak daha kararlı bir Grubbs ikinci nesil katalizörünün tasarlanmasına yol açtı. (orta). 3. nesil bir katalizör, Hoveyda-Grubbs katalizörü olarak da bilinir (Sağ), benzen halkasına bağlı bir şelatlayıcı orto-izopropoksi grubuna sahip bir benziliden ligandları için N-heterosiklik karben ligandının yerini alır.
Tek zımbalanmış peptid reaksiyonu
Tek zımbalanmış peptid reaksiyonu. İki alfa-4-n-pentenilalanin eklenmesi (S5) Bir peptid zincirindeki kalıntılar, halka kapanması metatezini mümkün kılar (yani., Grubbs'un reaksiyonu) tek bir zımbalanmış peptid oluşturmak için. n = ne zaman 3 (yani. ile 3 S5 kalıntıları arasındaki amino asitler) zımba türü i olarak bilinir, Ben + 4.
Tek Zımba Yapılandırmaları
“Tıklama” reaksiyonunun yüksek verimliliği ve yumuşak koşulları (Bakır katalizli Huisgen 1,3-dipolar siklokatılma reaksiyonu) gerekli doğal olmayan amino asitlerin sentezinin kolaylığı ile birleştiğinde, triazol ile zımbalanmış peptidlerin kolay sentezine izin verir. Örneğin, L'nin bir kombinasyonu- Olabilmek (εN3) ve D-Pra (D-propargilalanin) i ve i+4 pozisyonlarında ikame edilenler, tek triazol zımbalı peptidlerin üretimi için kullanılabilir.
Öne Çıkan Alıntılar
İn vivo aktiviteye sahip zımbalanmış peptitler için tasarım kuralları ve bunların Mdm2/X antagonistlerine uygulanması.
Her ne kadar zımbalanmış α-helisel peptidler zorlu hedeflere hitap edebilse de, Hedef dışı toksisitelerden kaçınırken onları hücre geçirgen hale getirme konusunda yetersiz anlayış nedeniyle ilerlemeleri engelleniyor. Sentezleyerek >350 moleküller, Mdm2'ye karşı zımbalanmış peptidleri tanımlamak için iş akışları sunuyoruz(X) in vivo aktiviteye sahip ve hedef dışı etkiler yok. Temel görüşler arasında lipofiliklik ve geçirgenlik arasında açık bir korelasyon bulunmaktadır, Hedef dışı toksisiteleri önlemek için pozitif yükün kaldırılması, çözünürlüğü/davranışı geliştirmek için makul anyonik kalıntı yerleştirme, Potansiyeli arttırmak için C-terminal uzunluğunun/sarmallığının optimizasyonu, ve polifarmakolojiden kaçınmak için zımba türü/sayısının optimizasyonu. İş akışı uygulaması peptitlere aşağıdaki özellikleri sağlar: >292x geliştirilmiş hücre çoğalma potansiyeli ve hedef dışı hücre çoğalması etkilerinin olmaması ( > 3800x hedeflenen dizin). Bu 'tasarım kurallarının' ayrı bir MDM2'ye uygulanması(X) Peptit serisi iyileşiyor ( > 150x) hücresel potansiyelleri artırır ve hedef dışı toksisiteleri ortadan kaldırır. Özetlenen iş akışı terapötik etkileri kolaylaştırmalıdır, özellikle Mdm2 gibi hedefler için(X) hidrofobik arayüzlere sahip ve sarmal bir motifle hedeflenebilen.
İlgili Peptit Modifikasyon Hizmetleri
peptid glikozilasyonu
peptid glikozilasyonu
Peptit glikosilasyonu, peptitlerin fizikokimyasal özelliklerini potansiyel olarak iyileştirebilen kovalent bir modifikasyondur.
Devamını okupeptit Fosforilasyonu
peptit Fosforilasyonu
Serin üzerinde fosforalasyon meydana gelebilir (S, Olmak), Treonin (T, Thr) ve Tirozin (e, Tyr) fosfoester bağı oluşumuyla yan zincirler
Devamını okuZımbalanmış Peptitler
Zımbalanmış Peptitler
α-metil içeren iki doğal olmayan amino asidin tanıtılması, Peptit zincirlerinin katı faz sentezi sırasında a-alkenil grupları.
Devamını okuSiklik Peptit
Siklik Peptit
Peptit siklizasyonu, peptidlerin konformasyonel stabilitesini arttırır (doğrusal analoglarına göre) ve peptit gelişiminde yaygın bir stratejidir.
Devamını okupeptit modifikasyonu
Peptit modifikasyonunda kapsamlı deneyim, Peptit araştırmaları için birden fazla uygulanabilir yol sağlamak.
