P21 peptidi juda selektivdir sintetik peptid yuqori miya to'siqni o'tkazuvchanligi bilan birikma. bo'yicha keng ko'lamli tadqiqotlar natijasida olingan siliyer neyrotrofik omil (CNTF), CNTFning o'zi tabiiy ravishda paydo bo'ladi sitokin neyronlar ichida; ko'p funktsiyali neyrotrofik omil.
Olimlar kashf etdilar, ammo, tabiiy CNTF tuzilishi murakkab; kesib o'tish qiyinligi qon-miya to'sig'i, immunogenlik xavflar, va juda qisqa yarimparchalanish davri klinik tadqiqotlar uchun jiddiy qiyinchiliklar tug'diradi.
Kesish tahlili va keyingi iterativ tajribalar yadro fragmentini aniqlashga olib keldi., Ac-DGGL-NH₂. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu parcha asl neyrotrofik faollikni yaxshi saqlaydi, ammo keyingi barcha terapevtik salohiyat cheklangan edi va shunday bo'lib qolmoqda.
Asosiy to'siqlar qon-miya to'sig'ining zaif o'tkazuvchanligi va plazma proteazlari tomonidan to'liq tez parchalanishdir.; juda past bioavailability in vivo yakuniy natijadir.
Ushbu muammolarni hal qilish uchun yuqori lipofil trisiklik tuzilma – odamantan qism – tanishtirildi. Ushbu modifikatsiya P21 ning o'tkazuvchanligini muvaffaqiyatli oshirdi, sterik to'siq dan peptidning N-terminalini hech bo'lmaganda qisman himoya qilishni ta'minlaydi proteaz hujum.
Yaxshilangan metabolik barqarorlik va to'g'ridan-to'g'ri natija sifatida sezilarli darajada uzaytirilgan yarimparchalanish davri kuzatildi.
Umuman, P21 dizayni orqali noyob va aniq belgilangan nevrologik va xulq-atvor ta'siriga erishilmoqda.
Ketma-ketlik
Ac-asp-gli-gli-leu-adamantan-NH2
CAS raqami
/
Molekulyar formula
C27H41N5O9
Molekulyar og'irlik
579.65
P21 Peptid bilan bog'liq tadqiqotlar
1.CNTF ning biologik funktsiyalari
Motor neyronlarining omon qolishini rag'batlantirishdan tashqari, neyrotransmitter sintezining turli shakllarini rag'batlantirish, neyron akson o'sishini rag'batlantirish, va ikkala neyronlarni va ularni qo'llab-quvvatlovchi hujayralarni himoya qiladi eksitotoksiklik va yallig'lanish shikastlanishining ayrim turlari, CNTF gipotalamusdagi maxsus signal yo'llarini faollashtiradi – to'yinganlikni oshirish yaxshi hujjatlashtirilgan ta'sirlardan biridir.
2.Klinik samaradorlik va neyroprotektiv xususiyatlar
Klinik tadkikotlar P21 ning CNTF bilan solishtirganda sezilarli darajada yuqori farmakologik faollikka ega ekanligini ko'rsatdi. Hipokampal neyrogenez, barcha shakllari sinaptik plastika, o'rganish qobiliyati va turli xil kognitiv buzilishlarning barchasi ijobiy ta'sir ko'rsatadi.
Neyroprotektiv ta'sir (ishemiya/reperfuziya, neyro yallig'lanish va oksidlovchi stress) ham ko'riladi, va tartibga solingan, tomonidan P21.
3.Neyrogenezni targ'ib qilish va sinaptik plastisiyani kuchaytirish
P21 ko'payish uchun qulay mikro muhitni yaratadi, farqlash, va yangi neyronlarning omon qolishi.
Maxsus signalizatsiya yo'llarini modulyatsiya qilish – QANDAY/STAT asosiy bo'lish, MAPK/ERK uchun ba'zi dalillar bilan – bu ta'sir uchun javobgardir.
"Kuch"dagi nozik o'zgarishlar orqali sinaptik plastisiyani oshirish’ Neyron aloqalarining yana bir asosiy mexanizmi; o'rganish qobiliyati bu jarayon bilan bevosita bog'liq.
Hayvon modellari sezilarli yaxshilanishlarni ko'rsatadi Uzoq muddatli potentsial (LTP) hipokampal hujayralar ichida, hipokampusga bog'liq o'rganish va buning natijasida xotiraning turli shakllari yaxshilanadi.
Shunday qilib, asosiy kognitiv zaxira va miyaning har tomonlama plastikligi P21 tomonidan kuchaytiriladi.
4.Neyroprotektiv funktsiya
Hujayra ichidagi antioksidant mudofaa tarmoqlarini tartibga solish yaxshi hujjatlashtirilgan ta'sirdir.
Mitoxondrial funktsiyani barqarorlashtirish, ba'zi apoptotik yo'llarni inhibe qilish, va bostirish (haddan tashqari) neyroyallig'lanishning barchasi himoya holatiga yordam beradi.
Simulyatsiya qilingan eksperimental neyronlarning o'limi – ishemiya-gipoksiya turi, yoki yaqinda toksinlarni taqlid qiluvchi Altsgeymer kasalligi – P21 tomonidan samarali ravishda inhibe qilinishi mumkin.
Hech bo'lmaganda qisman neyron hujayra yaxlitligini saqlab qolish ushbu himoya chizig'ining yakuniy nuqtasidir; u orqali haqiqiy neyrodegenerativ kasalliklar uchun yangi terapevtik yo'llar o'rganilmoqda.
5.Energiya almashinuvi va ishtahani tartibga solish
CNTF ning dastlabki klinik tadqiqotlari kuchli vazn yo'qotish ta'sirini ko'rsatdi.
P21 buning uchun mas'ul bo'lgan asosiy fragmentni saqlaydi. Klinik tadkikotlar ta'sirning barqarorligini tasdiqlaydi.
Leptin-STAT3 yo'li (gipotalamus) tadqiqotning hozirgi yo‘nalishi hisoblanadi; to'yinganlik signallari kuchayadi.
P21 dan vazn yo'qotish ham samarali va, muhimi, mushaklarni saqlash.
Insulinga sezgirlik ham yaxshilanadi, P21 ni semirish va unga bog'liq bo'lgan neyrodegeneratsiya uchun potentsial ideal davolashga itarib yuboradi.
COA
HPLC
XONIM
